18F-FDG PET/CT联合血清CA19-9、CEA、NSE鉴别胰腺导管腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤

郑立春 张欢 顾程 申新宇 张晓明 欧阳向柳

唐山市工人医院 1核医学科，3超声医学科 （河北唐山 063000）；2华北理工大学研究生学院 （河北唐山 063000）

胰腺导管腺癌（pDAC）恶性程度高，进展快，发现时多为晚期，病死率较高［1］，胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）发病率低，仅占胰腺肿瘤的1%～2%，分为功能性和无功能性，尤其是无功能性的神经内分泌肿瘤，因为缺乏特异性的临床表现，容易漏诊和误诊［2］，pDAC 与pNETs 治疗策略及预后均不同，早期发现和准确鉴别两者对临床具有重要意义。正电子发射型体层摄影/计算机体层摄影（PET/CT）在多种肿瘤的诊治中有较高应用价值，目前临床中应用最广泛的是18 氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）显像，但诊断指标最大标准化摄取值（SUVmax）两者存在较大交叉重叠，给两者的鉴别诊断造成一定困难［3］，国内外学者试图研究新型PET 显像剂，用于两者的鉴别诊断［4-5］，但由于显像剂的制备对仪器设备及人员要求较高，临床推广较难，目前临床中仍未常规推广应用。而临床中常规项目血清肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的检测在诊断pDAC 和pNETs 具有一定临床价值［6］，但既往少见18F-FDG PET/CT 显像联合血清肿瘤标志物用于鉴别诊断pDAC 与pNETs。为此，本研究探讨18F-FDG PET/CT 显像在鉴别pDAC 与pNETs 困难时联合血清肿瘤标志物CA19-9、CEA 和NSE 检测在两者鉴别诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015 年1 月至2021年12 月我院经病理确诊的pDAC 和pNETs 患者资料。入选标准：（1）未经任何治疗的胰腺疾病患者；（2）行18F-FDG PET/CT 显像者；（3）同期行肿瘤标志物CA19-9、CEA、NSE 测定；（4）有明确病理者并临床资料完整。排除标准：（1）经治疗后进行18F-FDG PET/CT 显像者；（2）无明确病理结果；（3）临床资料不全者。共入组病例74例，其中男42例，女32 例，年龄46 ～ 82 岁。本研究方案经由医院伦理委员会审批（批号：GRYY-LL-2019-39）。

1.2 PET/CT 显像剂及显像仪器 显像剂18F-FDG由天津原子高科同位素有限公司提供，放化纯度大于95%。PET/CT为PHILIPS GEMINI TF机型。患者空腹6 h 以上，血糖水平在11 mmol/L 以下，按体质量3.7 MBq/kg 静脉注射18F-FDG，闭目安静休息50 ～ 60 min 后进行低剂量CT 成像及18F-FDG 代谢显像，扫描范围由颅底至股骨上段。图像经处理工作站EBW 进行PET/CT 图像融合，并勾画病灶感兴趣（ROI），自动得出SUVmax，连续测量3 次，取其平均值。

1.318F-FDG PET/CT 显像 由两名有经验的副主任医师以上职称的PET/CT 诊断医师对图像进行综合分析，观察胰腺病灶的位置、胰管是否扩张或截断、显像剂18F-FDG 摄取形态及程度、周围淋巴结及肝脏、肺等远处脏器转移情况，并测量病灶的最大径及SUVmax 值。

1.4 血清CA19-9、CEA、NSE 检测 采用化学发光法测定患者血清CA19-9、CEA、NSE，设备为Roche E170自动生化分析仪，试剂盒由罗氏公司生产。收集患者早上空腹静脉血5 mL，离心速度为3 000 r/min 离心5 min，达到血清分离后进行上机检测。CA19-9正常参考值为0 ～ 34.0 U/mL，CEA正常参考值为0 ～ 4.7 ng/mL，NSE 正常参考值为0 ～29.13 ng/mL。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布的以±s或表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数、率表示，组间比较采用χ2检验或F精确概率法检验。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 74 例入组病例均为单发病灶，其中33 例通过手术切除获得病理结果，41 例通过穿刺活检取得病理结果。pDAC 组46 例，男28 例，女18 例，年龄46 ～ 82 岁，平均（66.48 ±8.84）岁；pNETs 组28 例，男14 例，女14 例，年龄47～ 73 岁，平均（58.64 ± 6.50）岁，其中G1 级11 例，G2 级13 例，G3 级4 例。两组间的年龄比较差异有统计学意义（t= 4.063，P＜ 0.001），但在性别方面差异无统计学意义（χ2= 0.838，P= 0.360）。

2.218F-FDG PET/CT 图像 46 例pDAC 患者SUVmax 5.55 ± 2.01，28 例pNETs 患者SUVmax 4.62 ±2.10，两组比较差异无统计学意义（t= 1.911，P=0.06），SUVmax 的ROC 曲线得出SUVmax 最佳诊断界值（cutoff 值）为3.65。两组病灶最大径资料均呈偏态分布，pDAC 组最大径2.87（2.42，3.80）cm，而pNETs 组3.60（2.65，5.74）cm，pNETs 组病灶最大径大于pDAC 组（Z= -2.466，P= 0.018）。两组间18F-FDG PET/CT 表现比较，在病灶位置、是否伴胰管扩张或截断、肝脏转移方面的差异均存在统计学意义（P＜ 0.05），而在病灶密度、病灶18F-FDG摄取形态及淋巴结转移方面的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1 及图1、2。

图1 pDAC 18F-FDG PET/CT 显像及病理图像Fig.1 18F-FDG PET/CT images and pathological images of pDAC

图2 pNETs 18F-FDG PET/CT 显像及病理图像Fig.2 18F-FDG PET/CT images and pathological images of pNETs

表1 pDAC 与pNETs 影像特征比较Tab.1 Comparision of imagefeatures between DAC and pNETs例（%）

2.3 血清CA19-9、CEA、NSE 结果 两组间血清CA19-9、CEA、NSE 水平差异均存在统计学意义（P＜ 0.05），见表2。通过ROC 曲线得出CA19-9 的cutoff 值为69.42 U/mL，CEA 的cutoff 值为1.835 ng/mL，NSE 的cutoff 值为17.165 ng/mL。

表2 pDAC 与pNETs 患者血清CA19-9、CEA、NSE 比较Tab.2 Comparision of serum CA19-9，CEA，NSE between pDAC and pNETsM（P25，P75）

2.4 SUVmax 联合血清CA19-9、CEA、NSE 诊断效能 将SUVmax（以3.65 为界值）分别与SUVmax联合CA19-9、CEA、NSE 方法进行对比，结果显示SUVmax 与SUVmax+CA19-9 在诊断特异度、准确度及阳性预测值方面的差异有统计学意义（P＜ 0.05），灵敏度及阴性预测值差异无统计学意义（P＞ 0.05），SUVmax 与SUVmax+CEA、SUVmax+NSE 在各项诊断指标比较差异均无统计学意义。见表3-4。

表3 SUVmax 及联合CA19-9、CEA、NSE 对pDAC 和pNETs 检出的数目比较Tab.3 Comparison of the number of pDAC and pNETs detected by SUVmax and combined with CA19-9，CEA and NSE 例

表4 SUVmax 及联合CA19-9、CEA、NSE 对pDAC 和pNETs 的诊断指标比较Tab.4 Comparison of diagnosticefficacy of pDAC and pNETs by SUVmax and combined with CA19-9，CEA and NSE

对SUVmax 及SUVmax 联合CA19-9、CEA、NSE进行ROC 曲线分析显示，SUVmaxROC 曲线的AUC为0.685（95%CI：0.553 ～ 0.816，P= 0.008），SUVmax+CA19-9的AUC最大。见图3。

图3 SUVmax 联合CA19-9、CEA、NSE 对pDAC 和pNETs 诊断的ROC 曲线Fig.3 ROC curves of SUVmax and combined with CA19-9，CEA and NSE in diagnosisofpDAC and pNETs

3 讨论

3.118F-FDGPET/CT 对pDAC 和pNETs 的诊断显像原理 胰腺癌以pDAC 最多见，占85.78%，pNETs次之，占6.67%［7］，pDAC是恶性程度极高的消化系统肿瘤，病死率较高；而pNETs 是一种具有高度生物学异质性的肿瘤。预后方面，pNETs 5 年生存率可达49.2%，而pDAC 5 年生存率仅为4.2%［8］。因此，早期发现和准确鉴别两者对临床具有重要意义。18F-FDG PET/CT 中显像剂18F-FDG 摄取程度与病变的类型及肿瘤恶性程度相关，肿瘤恶性程度越高，18F-FDG 摄取越多，18F-FDG PET/CT 有助于诊断肿瘤的良恶性、肿瘤分期及评估治疗疗效等，也包括胰腺肿瘤［9-11］。本课题组前期研究显示18F-FDG PET/CT 显像对胰腺良恶性病变的诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为89.32%、77.27%、85.71%、90.20%及75.56%［12］。

3.2 pDAC和pNETs的18F-FDG PET/CT影像表现及诊断效能 pNETs病理上分为高分化的G1级、中分化的G2 级和低分化的G3 级三类［5］，各级的发生率分别约为49.2%、45.7%、5.1%［13］。本研究28 例pNETs 中G1、G2、G3 各占39.29%、46.43%、14.28%。以往研究表明，pDAC 恶性程度高，18F-FDG PET/CT显像对pDAC 的诊断灵敏度及特异度分别为90%和85%［14］，具有较高的诊断效能。而pNETs 存在明显的异质性，G1 级肿瘤代谢低，导致18F-FDG 摄取低，G3 级肿瘤代谢高，摄取18F-FDG 明显增多，在18F-FDG 的摄取上表现出较大的差异，与pDAC鉴别诊断也存在一定困难［8，15］。本研究结果显示pNETs 的SUVmax 2.0 ～ 6.8，可能与pNETs 不同分级有关，pNETs 与pDAC 的SUVmax 存在较大的重叠和交叉部分，差异无统计学意义，从18F-FDG 摄取灶的形态方面，两组的差异也无统计学意义，从而导致两者在18F-FDG PET/CT 显像中依据18F-FDG摄取情况来进行鉴别比较困难。

研究发现pNETs 常位于胰腺体尾部，较少发生主胰管扩张，而pDAC 则多位于胰头，并常常合并主胰管扩张或截断，这与病理基础有关，pNETs起源于胰岛细胞，只有当病灶较大发生压迫时胰管才扩张，而pDAC 起源于导管上皮，往往更早发生胰管扩张甚至导致远端胰腺萎缩［16］。本研究得出类似结论，pDAC 组中27 例（58.70%）病灶位于胰头，而pNETs 组中20 例（71.43%）病灶位于胰体尾，pDAC 组26 例（56.52%）伴胰管扩张或截断，而pNETs 组只有6 例（21.43%）伴胰管扩张或截断，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），这在两者的鉴别中有一定意义。

3.318F-FDG PET/CT 显像联合肿瘤标志物对pDAC 和pNETs 的鉴别诊断 CA19-9 诊断胰腺导管腺癌的价值相对较高，有研究显示其灵敏度可达80%以上［17］；CEA 可以在多种肿瘤细胞中表达，尤其是消化系统肿瘤，在胰腺肿瘤可表达［18］；NSE是糖酵解烯醇化酶同工酶的一种形式，在神经内分泌细胞中表达，如胰腺、肺和肠道等，也可以作为一种血清学肿瘤标志物，并在pNETs 的诊断、鉴别诊断及病情的发展中具有重要作用［19-20］。本研究结果显示，pDAC 组CA19-9 明显高于pNETs组，pDAC 组CEA 高于pNETs 组，pNETs 组中的血清NSE 高于pDAC 组，两组间差异均有统计学意义，表明3 种肿瘤标志物在鉴别pDAC 与pNETs 均有一定临床价值。

本研究两组病例18F-FDG PET/CT显像中SUVmax差异无统计学意义，并且SUVmax 的ROC 曲线的AUC 只有0.685（95%CI：0.553 ～ 0.816，P= 0.008），说明单纯依靠SUVmax 鉴别pDAC 和pNETs 的临床价值有限。当SUVmax 分别与CA19-9、CEA、NSE进行联合应用，对pDAC 和pNETs 进行鉴别诊断，结果表明其总体诊断效能SUVmax+CA19-9 最高，ROC 曲线下面积为0.891（95%CI：0.816 ～ 0.967，P＜ 0.001），较单纯依据SUVmax 进行诊断明显提高了诊断效能，两者在诊断特异度、准确度及阳性预测值差异均有统计学意义，在灵敏度及阴性预测值差异无统计学意义。SUVmax+CEA、SUVmax+NSE 的各项诊断指标与SUVmax 比较差异虽无统计学意义，但较单纯SUVmax 均有所提高，ROC曲线下AUC 较SUVmax 也有提高，分别为0.782（95%CI：0.661 ～ 0.902，P＜ 0.001）、0.735（95%CI：

0.608 ～ 0.863，P= 0.001）。结果表明，SUVmax 联合血清CA19-9、CEA、NSE 进行鉴别诊断效能较单纯依据SUVmax 诊断价值均有所提高，以SUVmax+CA19-9 诊断效能最高。

由于显像剂18F-FDG 的特性，在临床工作中不能仅依据18F-FDG 摄取灶的形态及SUVmax 高低鉴别pDAC 和pNETs，研究者们试图研发其他分子探针进行PET/CT 或PET/MR 显像，以期更准确地诊断胰腺病变［21-23］，取得了较好诊断效能，但目前还没有临床广泛普及，所以在日常临床工作中常常会遇到需要鉴别两者的情况，这时要充分结合临床资料，如病灶位置、大小、是否伴有胰管扩张或截断、是否伴有肝转移进行综合鉴别诊断，并要结合肿瘤标志物CA19-9、CEA、NSE 结果，尤其是CA19-9。

综上所述，18F-FDG PET/CT 显像联合CA19-9、CEA、NSE 检测均可较好地鉴别胰腺导管腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤，临床工作中应联合应用以弥补两者在18F-FDG PET/CT 显像鉴别诊断中的不足，其中以SUVmax 联合CA19-9 诊断效能最高。

【Author contributions】ZHENG Lichun and ZHANG Huan performed the experiments and wrote the article.GU Cheng and SHEN Xinyu performed the experiments.ZHANG Xiaoming revised the article.OUYANG Xiangliu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.