派安普利单抗联合安罗替尼、依托泊苷、洛铂一线治疗小细胞肺癌1 例△

刘帅，张凯，栾巍#

1内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特 010059

2内蒙古自治区人民医院肿瘤内科，呼和浩特 010020

肺癌是中国发病率和病死率最高的恶性肿瘤。在肺癌中，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占15%，其中约70%的患者首次诊断时为广泛期小细胞肺癌（extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC）[1-2]。临床上，ES-SCLC 患者通常采用综合治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成治疗[3]。虽然ES-SCLC 的初始治疗有效，但患者预后较差，中位总生存期仅为10.3 个月[4]，因此，临床上迫切需要更有效的ES-SCLC 治疗方案。IMpower133 研究结果显示，阿替利珠单抗仅仅延长了SCLC 患者2 个月的总生存期[5]，KEYNOTE-604 研究的主体帕博利珠单抗更是以失败告终[6]。因此，SCLC 患者如何从免疫治疗中获益，仍是研究者急需解决的难题。本文介绍派安普利单抗联合安罗替尼、依托泊苷、洛铂一线治疗1 例SCLC患者的病历资料并复习相关文献。

1 病历资料

患者男，68 岁，因咳嗽、咳白痰、气短1 年余，头晕、头痛半月，于2021年11月28日就诊于内蒙古自治区人民医院。完善胸腹部增强CT、头颅增强MRI、骨扫描（图1）。肿瘤标志物检测：细胞角质蛋白19片段抗原21-1 20.89 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶124.08 ng/ml，胃泌素释放肽前体2083 ng/ml。2021 年12 月3 日在CT 引导下进行穿刺，病理诊断：神经内分泌癌，考虑SCLC。免疫组化结果：细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+），波形蛋白（vimentin）（-），白细胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）（-），突触素（synapsin，Syn）（+），嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（+），CD56（+），甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+），CK5/6（-），p40（-），CK19（+），CK7（+），CK20（-），尾型同源盒转录因子2（caudal type homebox 2，CDX2）（-），绒毛蛋白（villin）（+），胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）（-），Ki-67（+，70%～80%），肝细胞（hepatocyte）（-），磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3）（-），天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（-），诊断为ES-SCLC 合并肝转移、脑转移、纵隔转移、骨转移。2021 年12 月4 日予第1个周期依托泊苷+洛铂+安罗替尼+派安普利单抗治疗，具体为安罗替尼8 mg 口服，第1～14 天，每天1 次；依托泊苷0.1 g，第1～2 天，静脉滴注；洛铂10 mg，第1～2 天，静脉滴注；派安普利单抗200 mg，第3 天，静脉滴注。治疗2 个周期后复查胸腹部CT，影像学评估疗效为部分缓解（PR），咳嗽、气短、头晕、头痛症状明显改善。治疗4 个周期后影像学检查显示肿物进一步缩小，疗效评价维持PR。治疗6 个周期后影像学检查疗效评价维持PR（图2），咳嗽、气短、头晕、头痛基本消失，后续建议患者安罗替尼联合派安普利单抗治疗满1 年。2022 年8 月26 日于内蒙古自治区人民医院复查（图3），疗效评价稳定，一般状态好转，其余化验检查未见异常，后续中断治疗。2023 年3 月6 日再次复查，完善相关检查（图4），疗效评价稳定，无不适症状，生活质量明显改善。截至本文记录时间，此患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）高达16 个月，疗效评价为PR，生活质量明显改善。

图1 2021年11月28日治疗前影像学检查结果

图2 2022年5月23日6个周期治疗后影像学检查结果

图3 2022年8月26日派安普利单抗+安罗替尼维持治疗中影像学检查结果

图4 2023年3月6日无任何治疗后影像学检查结果

2 讨论

SCLC 是一种分化性神经内分泌肿瘤，侵袭性强，大多数患者在初步诊断时已发展为ES-SCLC[7]。SCLC 患者对铂类联合化疗的反应率可高达75%～95%，但有效时间短，易复发，中位PFS 不超过6 个月[8]。虽然已经开展了多项分子靶向药物的临床研究，如靶向抗血管生成、细胞信号通路、细胞凋亡等，但这些药物并没有显示出改善SCLC 患者预后的潜力。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的发展和应用，SCLC 的治疗方式得到了扩展和发展。ASTRUM-005 研究[9]中，斯鲁利单抗联合化疗将ES-SCLC 患者的生存获益提高了6 个月，并将死亡风险降低了37%。同时，中国另一个国产免疫抑制剂阿得贝利单抗的CAPSTONE-1 研究[10]也将ES-SCLC 患者的中位总生存期延长至15.3 个月，这两项研究的阳性结果远超于CASPIAN 研究及KEYNOTE-604 研究，为免疫治疗提供了研究依据，也为ICI 联合化疗成为ES-SCLC 新的一线治疗奠定了基础。

免疫逃逸是肿瘤的重要生物学特征之一[11]。肿瘤通过免疫编辑逐步获得了免疫逃逸的能力，其中免疫检查点的配体与受体结合、抑制细胞毒性T 细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）活化是造成肿瘤免疫逃逸的关键原因[12]。程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）及其配体程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）是最重要的免疫检查点之一。表达于肿瘤细胞或其他肿瘤间质细胞表面的PD-L1 可以作用于CTL 细胞表面受体PD-1，通过阻断磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）和Ras/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路抑制T 淋巴细胞的杀伤活性，促进T 淋巴细胞凋亡，抑制T 淋巴细胞的抗肿瘤效应[13]。KEYNOTE-604 研究比较了帕博利珠单抗+依托泊苷+顺铂联合使用与依托泊苷+顺铂治疗SCLC 的疗效，结果表明，联合治疗改善了患者中位PFS[4.8 个月vs4.3 个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.75，P=0.0023]，但没有改善中位总生存期（10.8 个月vs9.7 个月，HR=0.80，P=0.1064）[14]。因此，进一步提高免疫抑制剂治疗SCLC 的疗效已成为临床研究中亟待解决的问题。

研究表明，肿瘤生长和转移依赖于新生血管生成[15]。Lin 等[16]进行的一项关于SCLC 的荟萃分析显示，与单独化疗相比，血管生成抑制剂加化疗在客观缓解率方面具有显著优势[相对危险度（relative risk，RR）=1.34，95%CI：1.19～1.51，P﹤0.01]并延长了PFS（HR=0.86，95%CI：0.73～1.01，P=0.04），但总生存率无显著改善（HR=1.05，95%CI：0.94～1.17，P=0.36）。

安罗替尼是一种新型的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制血管内皮细胞生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β和c-kit[17]。ALTER1202[18]的研究结果显示，安罗替尼组与安慰剂组的总生存期分别为7.3 个月和4.9 个月，说明安罗替尼能够改善SCLC 患者的生存期，因此也被中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）推荐为SCLC 的三线治疗药物。随后龚耀等[19]尝试了安罗替尼联合化疗一线治疗ESSCLC的研究，结果显示，治疗组中位总生存期和中位PFS较对照组均有所提高（14.2个月vs10.9个月，6.0个月vs4.0 个月）。安罗替尼联合化疗有望成为国内一线治疗SCLC 的新标准。

免疫细胞是肿瘤基质的重要组成部分，在肿瘤的生长、分化、免疫支持和逃逸中均发挥不可或缺的作用，活化的免疫抑制细胞可促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多种细胞因子的分泌[20]。在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中，由VEGF 驱动的血管生成是肿瘤相关免疫抑制的关键驱动因素，异常血管介导免疫逃逸，通过阻碍药物、氧气和效应T细胞的递送来降低免疫治疗的疗效[21]，同时，异常肿瘤血管易引起TME 缺氧和酸中毒，导致血浆中肿瘤特异性CTL 不能穿透TME 杀死肿瘤细胞[22]。此外，慢性缺氧环境可以上调肿瘤细胞中PD-L1 的表达，使肿瘤血管腔内的T 细胞失活。二者相互作用可共同调节TME[23]。因此，当抗血管生成药物与ICI 联合使用时，可以有效刺激机体的免疫反应，表现出协同抗肿瘤作用，这为抗血管生成药物与ICI 联合治疗肿瘤提供了理论依据。

本文提出了一种新颖有效的靶向治疗+免疫治疗+化疗的方案来治疗ES-SCLC，区别于以往的化疗联合靶向治疗或者化疗联合免疫治疗，一线使用派安普利单抗+安罗替尼+依托泊苷+洛铂6个周期治疗后，患者的肿瘤明显缩小，生活质量明显改善，咳嗽、气短、头晕、头痛症状基本消失，各项化验指标趋于稳定，后序贯3 个周期的派安普利单抗+安罗替尼治疗，中断治疗后仍稳定，PFS 高达16个月，远超其他治疗方式。这种联合治疗可能大大提高ES-SCLC的治疗有效性。然而，需要进一步的大规模临床试验来证明其有效性和安全性。