局部晚期宫颈癌预后影响因素的研究进展△

赵新月，胡莉钧

1大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044

2南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科，江苏 常州 213003

在中国，宫颈癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤。近年来，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗和液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）逐渐普及，但全球每年仍有56.9万宫颈癌新发病例和27.5 万宫颈癌死亡病例[1]。局部晚期宫颈癌[国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为ⅡB～ⅣA 期]患者的首选治疗方案是同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），治疗后完全缓解率可达70%～85%，但29%～38%的患者出现复发和转移，复发后5 年生存率仅为3.8%～13.0%[2]。既往主要通过FIGO 分期判断局部晚期宫颈癌患者的预后，但临床研究证实其预测效能及准确性欠佳[3]。有关局部晚期宫颈癌患者CCRT治疗后预后的影响因素还需进一步研究。本文从临床病理因素、血液学指标、分子标志物、治疗方案等方面对局部晚期宫颈癌患者预后的影响因素进行综述。

1 临床病理因素

1.1 年龄

中国流行病学统计数据显示，宫颈癌的发病年龄趋于年轻化，发病高峰年龄为45～49 岁[4]。年龄与宫颈癌患者预后的关系尚存争议，Huang 等[5]研究发现，年龄﹤35 岁宫颈癌患者的5 年生存率明显低于年龄≥35 岁的患者（42%vs72%，P=0.009）。也有研究发现，年龄﹥65 岁宫颈癌患者的1、5 年生存率均明显低于年龄≤65 岁的患者（P﹤0.01）[6]。Kastritis 等[7]研究显示，﹤35 岁和﹥70 岁宫颈癌患者的生存率均低于35～70 岁的患者，但多因素分析发现，年龄并不是宫颈癌患者预后的独立影响因素。虽然中年女性宫颈癌的发病率较高，但青年和老年患者具有不良的预后，年轻患者预后不良考虑可能与激素水平较高有关，而高龄患者往往未接受标准治疗或延迟治疗，此外，高龄患者身体状态不佳且存在一些基础疾病，均可能导致预后不良。年龄虽然能够在一定程度上预测宫颈癌患者预后，但也存在一定的局限性。

1.2 肿瘤大小

肿瘤大小是评估临床分期的指标之一，肿瘤越大往往提示患者预后越差。同时，肿瘤大小也是评估宫颈癌原发灶危险程度的重要指标之一，在美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中肿瘤大小﹥3 cm 被列为宫颈癌的中危因素之一。巨大型肿瘤常因肿瘤内乏氧而出现放疗抵抗，导致局部控制效果欠佳。研究证实，肿瘤直径为4～5 cm 的宫颈癌患者的生存率及预后均显著优于肿瘤直径﹥5 cm的患者[5]。也有研究发现，与肿瘤直径﹤3 cm 的宫颈癌患者相比，肿瘤直径≥3 cm 患者的生存率较低[8]。这些数据均提示肿瘤较大的宫颈癌患者预后较差。

1.3 病理类型和分化程度

根据病理类型，宫颈癌主要分为鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌及其他少见类型。鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌是宫颈癌中3 个最常见的病理类型，其中鳞状细胞癌占70%左右，腺癌占25%左右[9]。随着宫颈癌筛查的普及，宫颈癌患者的整体预后获得了改善，但宫颈腺癌和腺鳞癌患者的发病率和病死率却在增加，预后相对较差，在晚期患者中更为明显[10]。病理类型为腺癌是宫颈癌患者预后的独立影响因素，腺癌患者较鳞状细胞癌患者更易出现卵巢转移和播散[11-12]。虽然其他少见病理类型如神经内分泌癌、恶性黑色素瘤、透明细胞癌等病例数较少，但目前国内外文献报道其预后并不好，这可能与病例数少及发病机制、诊疗方式未明确有关[13-14]。肿瘤分化程度低常提示恶性程度高。虽然NCCN 指南中未明确将低分化作为宫颈癌患者预后的独立危险因素，但低分化患者常伴有淋巴结转移，而淋巴结转移是影响局部晚期宫颈癌患者预后的危险因素[15]。

1.4 淋巴结转移

淋巴结转移增加了宫颈癌患者复发和远处转移风险，肿瘤复发风险也随着淋巴结转移距离的增加而增加。研究发现，与仅有盆腔淋巴结转移的患者相比，腹主动脉旁淋巴结转移和锁骨上淋巴结转移患者的复发风险更高。有研究建议对单个腹主动脉淋巴结阳性的患者也进行延伸野放疗，但仅有小部分患者的生存期延长[16]。Lora等[17]建立的预后分析模型发现，淋巴管间隙入侵是宫颈癌患者预后不良的影响因素，而淋巴管间隙入侵常伴有淋巴结转移，这也增加了肿瘤的复发风险。

2 血液学指标

常见的肿瘤标志物[如鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等）]及低血红蛋白均不利于宫颈癌患者的预后[18-19]。细胞因子[如白细胞介素（interleukin，IL）-6]促炎的多种机制（如诱导血小板生成、活化和聚集）与宫颈癌的发生发展有关[20]。血小板是细胞因子的关键来源，可作为分泌生长因子的储库，其数量的增加与恶性肿瘤患者生存率下降有关[21]。淋巴细胞在宿主免疫反应中起着关键作用，淋巴细胞计数降低可能导致机体免疫反应减弱，进而导致恶性肿瘤患者生存率下降[22]。血小板与淋巴细胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）可反映机体炎症反应和免疫反应的平衡状态[23]。治疗前PLR 已被证明是宫颈癌患者预后的重要预测因子[24-26]。中性粒细胞被认为是循环血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的主要来源，而VEGF 通过产生许多炎症因子（如肿瘤坏死因子、IL）为肿瘤提供有利的微环境，在肿瘤新生血管生成过程中发挥关键作用。荟萃分析发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）升高与宫颈癌患者较短的生存期和无进展生存期有关，而且NLR 升高与宫颈癌患者的某些不利于预后的临床特征（如肿瘤直径大、FIGO 分期晚和淋巴结受累）有关[27-28]。表明NLR 在宫颈癌患者的预后评估方面可能具有更广泛的临床应用价值。

3 分子标志物

长期HPV 感染及各种分子标志物表达异常大大增加了宫颈癌的发病风险。感染HPV 后，E6癌基因过表达，E6 蛋白通过降解p53 间接促进VEGF过表达。VEGF 能够激活并触发血管内皮细胞增殖与分化，是刺激新生血管生成的关键因素，也是宫颈癌患者预后的不良影响因素[29]。既往研究发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在宫颈癌发展过程中高表达，能够促进宫颈癌细胞增殖并抑制其凋亡[30]。Ki-67 是与肿瘤细胞周期、增殖和凋亡相关的生物标志物，通常与其他抗原联合使用来评估肿瘤增殖情况。一项评估Ki-67/MIB-1与宫颈癌患者预后关系的Meta分析发现，该标志物与患者预后高度相关，可作为预后的预测因子[31]。这些分子标志物可能有助于提示哪些患者能够从治疗强化或治疗降级中获益。

4 治疗方案

4.1 放疗

放疗贯穿于宫颈癌治疗的始终，宫颈癌的放疗方式主要分为外照射放疗和内照射放疗。

4.1.1 外照射放疗 近年来随着放疗技术的进步，放疗模式从传统的二维放疗逐步转换为三维适形放疗、调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等精准放疗。与三维适形放疗相比，IMRT 可在适形的基础上调节靶区内部剂量，并减少危及器官的剂量暴露。一项针对1008 例局部晚期宫颈癌患者的荟萃分析发现，IMRT 组和常规放疗组患者的3 年总生存期（OR=2.41，95%CI：0.62～9.39，P=0.21）和3 年无病生存期（OR=1.44，95%CI：0.69～3.01，P=0.33）均无明显差异，但前者的急性不良反应发生率明显较低[32]。IMRT 后还有机会使用序贯或同步综合增强放疗技术为受累盆腔淋巴结提供额外的10～15 Gy 剂量。与IMRT 相比，容积弧形调强放射治疗（volumetric intensity modulated arc therapy，VMAT）及图像引导放疗（image-guided radiation therapy，IGRT）更具有优势，VMAT 可以最大限度地减少小肠受照剂量，IGRT 则可以减少因患者定位及解剖学变化导致的治疗误差。

4.1.2 内照射放疗 宫颈癌的内照射放疗通常作为外照射放疗的补充。A 点（宫颈旁参考点）接受的总剂量对局部晚期宫颈癌患者的预后具有重要影响。由于宫颈癌患者肿瘤形状不规则，内照射放疗能够更精准地将靶区聚集在焦点位置，不仅可以提高治疗精度，还可以降低射线对周围器官造成的损伤。一项前瞻性、多中心研究中，所有宫颈癌患者均接受外照射放疗+同期化疗+图像引导的近距离放射治疗（imaged-guided adaptive brachytherapy，IGABT），结果显示，5 年局部控制率达到92%（95%CI：90%～93%），5 年盆腔控制率为87%（95%CI：85%～89%）。与经典的近距离放射治疗相比，CCRT+基于MRI 的IGABT 可在各个分期局部晚期宫颈癌患者中实现有效和稳定的长期局部控制，每个器官的严重不良事件发生率较少[33]。

4.2 CCRT

NCCN 指南推荐FIGO 分期为ⅡB～ⅣA 期的宫颈癌患者采用放疗联合铂类药物为基础的CCRT。单纯放疗无法控制照射野以外的亚临床病灶，而中晚期宫颈癌肿瘤体积较大，乏氧细胞较多，对放疗的敏感性较差，化疗对放疗具有增敏作用，两者联合具有协同作用。Datta 等[34]的荟萃分析纳入2445 例未进行手术只接受CCRT 或放疗的宫颈鳞状细胞癌患者，结果显示，与单纯放疗相比，CCRT 显著改善了临床结局，局部控制率和总生存率分别提高了8.4%（P﹤0.01）和7.5%（P﹤0.01）。该研究还显示，接受CCRT 治疗的患者Ⅲ/Ⅳ级早期不良反应发生率高达10.4%，两种治疗方法晚期不良反应发生率相同，且每周与每3 周顺铂方案的结局没有差异。Ma 等[35]的另一项荟萃分析显示，与放疗联合顺铂单药同步治疗相比，放疗联合铂类双联药物显著延长了局部晚期宫颈癌患者的生存期（HR=0.75，95%CI：0.60～0.94，P=0.01）和无进展生存期（HR=0.78，95%CI：0.65～0.94，P=0.01），但同时也伴随不良反应增加。提示基于不同身体状况的患者，可针对性地选择CCRT 方案。

4.3 分子生物学治疗

即使采用目前最佳方案组合，也不能有效地降低局部晚期宫颈癌患者的复发率，因此迫切需要探索新的治疗策略[36]。靶向制剂如VEGF 抑制剂已成为几种恶性肿瘤（包括宫颈癌）的治疗靶点。在一项Ⅱ期临床研究中，ⅠB～ⅢB 期宫颈癌患者在放疗期间每周接受顺铂治疗，在CCRT 期间接受了3 个周期的贝伐珠单抗治疗，治疗后患者预后得到显著改善，3 年总生存率和无病生存率分别为81.3%、68.7%，3 级和4 级不良反应发生率分别为26.5%和10.2%[37]。免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂、细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制剂在局部晚期宫颈癌中应用效果的相关临床试验仍在进行中[38]。3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲（triapine）是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，在与CCRT 联合使用的Ⅱ期临床试验中显示出初步有意义的结果，目前正在一项Ⅲ期临床试验中进一步研究[39]。

5 小结与展望

综上所述，年龄、肿瘤大小、病理类型、分化程度、淋巴结转移情况、血液学指标、分子标志物及治疗方式均会影响局部晚期宫颈癌患者的预后，对宫颈癌患者的临床特征进行深入分析，全面评估预后高危因素，有助于早期识别疗效不佳的患者，及时采用同步放疗联合分子靶向治疗等综合治疗方式，从而提高疗效，实现宫颈癌的精准治疗和个体化治疗。同时，宫颈癌患者治疗周期较长，在延长患者生存时间的同时，需重视生物-社会-心理医学模式的应用，对患者进行心理干预和健康指导，减轻远期不良反应，提高生活质量，这对改善患者远期预后具有积极意义。