口服托拉塞米与呋塞米在心力衰竭维持治疗中疗效的比较

高林,王美蓉,陈付成

(1.高密市人民医院药学部,山东 高密 261500;2.高密市人民医院产科,山东 高密 261500;3.高密市人民医院心内一科,山东 高密 261500)

心力衰竭(heart failure,HF)是多种心脏疾病的严重和终末阶段,2015年发布的《中国心力衰竭的流行病学概况》[1]提示心衰在我国有着较高的发病率和患病率,并呈不断增长的趋势。2019中国住院心衰患者流行性病学调查[2]发现心衰患者出院近1年内因心衰再住院比例为32.8%。多种诱因可导致心力衰竭急性失代偿,进而引起水钠潴留是心衰患者反复入院的主要原因。利尿剂能消除水钠潴留,缓解心衰患者呼吸困难和水肿等症状,是心衰药物治疗的基石。

呋塞米和托拉塞米是心衰治疗中广泛使用的两种襻利尿。国内研究大多为两种利尿剂在心衰急性期疗效的比较[3-5],尚不明确哪种利尿剂在心衰维持治疗期具有更好的疗效。本研究立足心衰的维持治疗,观察比较长期口服两种利尿剂的心衰患者再住院和生活质量情况,以期为心衰患者维持治疗期利尿剂的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年4月—2021年7月在我院诊断为心力衰竭成年患者50例。纳入标准:符合2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[6]推荐心力衰竭诊断标准,且左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)小于50%。排除标准:有襻利尿剂不良反应病史、心动过缓、严重低血压、肾功能不全或仅有左心室舒张功能不全患者。研究方案经本院伦理委员会审批通过,所有患者入组时进行充分告知,并签署知情同意书。

1.2 研究方法将入组患者采用随机数字表法分为呋塞米组和托拉塞米组,两组患者住院时均给予心衰标准治疗方案(利尿剂+ACEI/ARB+β受体阻滞剂),出院时每组患者均给予最低剂量利尿剂维持治疗(为达到相同利尿效果,呋塞米(江苏亚邦爱普森药业有限公司,国药准字H32021428,规格:20 mg/片)剂量为20 mg·d-1,托拉塞米(南京正科医药股份有限公司,国药准字H20052495,规格:5 mg/片)剂量为10 mg·d-1,其余两类药物以病情稳定出院时剂量维持治疗。由临床药师采用追踪随访研究方法获取患者相关资料,并分别于出院后2个月、出院后4个月、出院后8个月、出院后12个月对患者生活质量进行问卷评估。随访时间截至出院后一年或患者死亡、因其他原因退出研究。

1.3 观察指标统计两组患者因心衰再住院率,再住院次数、再住院时间(研究期间第一次入院)、住院天数;统计两组患者利尿剂相关不良反应发生情况;生活质量评分:采用明尼苏达心力衰竭生活质量量表(minnesota living with heart failure questionaire,MLHFFQ)中问题2、3、4、5、6、7、12、13组成躯体状况评分表,问题17、18、19、20、21组成情绪状况评分表,来评估患者生活质量。其中每个问题回答按照0～5分记分,0代表不受影响,1代表受到很少的影响,5代表受到很大的影响。

2 结果

2.1 一般临床资料呋塞米组共有23名患者完成随访,其中男10例,女13例,平均年龄(71.1±11.4)岁,2名患者因死亡退出随访。托拉塞米组共有24名患者完成随访,其中男12例,女12例,平均年龄(66.5±9.4)岁,1名患者因死亡退出随访。两组患者年龄、性别组成、基础心脏疾病、NYHA心功能分级、LVEF、出院时血压、心率、血尿酸、血肌酐、血钾方面比较,差异无统计学意义(见表1)。呋塞米组随访率完成率92%,托拉塞米组随访完成率96%,差异无统计学意义(χ2=0.355,P=0.552)。

2.2 患者再住院率和住院天数与服用呋塞米患者相比,服用托拉塞米患者因心衰再住院的可能性较低,住院天数也较少,差异具有统计学意义(见表2)。Kaplan-Meier生存分析显示,托拉塞米组患者因心衰累积再住院风险较低,差异具有统计学意义(χ2=4.848,P=0.028,见图1)。以年龄、性别、NYHA心功能分级和不同利尿剂分别作为自变量,心衰再住院时间为因变量,采用进入法进行多因素COX回归分析,结果显示托拉塞米组因心衰再住院风险降低62%(RR=0.38,95%Cl:0.17～0.87,见表3)。

图1 两组患者因心衰累积再住院风险比较

表2 患者再住院率和天数比较

表3 患者再住院多因素COX回归分析

2.3 患者用药不良反应随访期间,呋塞米组共报告低血钾症2例、腿抽筋2例,总不良反应发生率13.0%,托拉塞米组共报告低钾血症3例、乏力2例、口渴1例、头晕1例,总不良反应发生率16.7%。两组患者各种不良反应发生率、总不良反应发生率无统计学意义(见表4)。

表4 患者用药不良反应发生率比较

2.4 患者生活质量评分出院前两组患者躯体、情绪状况评分比较无统计学差异,出院后随访过程中两组患者躯体、情绪评分都有所降低,其中出院后2个月、8个月、12个月随访时托拉塞米组躯体评分降低较呋塞米组明显,差异有统计学意义,但两组患者情绪状况评分的变化无统计学差异(见表5)。

表5 患者躯体状况评分和情绪状况评分变化比较

3 讨论

心力衰竭是心血管疾病进展的终末期,也是疾病防治的最后环节,病死率、再住院率高,患者生活自理能力差,给家庭、社会和公共卫生带来沉重的负担。近年来循证医学证据证实,通过长期标准化药物治疗和多学科随访管理能改善患者生活质量、延缓疾病进展、降低再住院率。

自2014年版心衰指南到2018年版心衰指南[7],心衰标准药物治疗观点发生了较大的改变,但利尿剂(尤其是襻利尿剂)一直都是心衰症状管理和消除水钠潴留的基石,是心衰标准治疗中必不可少的治疗药物。但鉴于有限的数据,目前国内外指南都未明确利尿剂对心衰发病率和病死率的影响,也未对襻利尿剂的选择提供具体推荐意见。

在国外尽管呋塞米和托拉塞米治疗成本相当,但大约90%的心衰患者使用的襻利尿剂是呋塞米,这可能是因为呋塞米上市时间较早有大量的临床治疗经验[8]。尽管如此,目前国外研究数据表明托拉塞米可能是心衰维持治疗首选的口服襻利尿剂[9]。国外一项开放标签研究发现,相较于接受呋塞米治疗的患者,接受托拉塞米维持治疗心衰患者再住院风险降低52%,减少心衰住院时间[10]。TORIC研究发现,与接受呋塞米或其他利尿剂的心衰患者相比,接受托拉塞米的心衰患者的心功能得到明显改善和血钾水平异常的发生率也较低[11]。Muller等[12]发现,与呋塞米相比托拉塞米不仅能改善NYHAⅡ～Ⅳ级心衰患者心功能,还能通过降低患者排尿次数和排尿紧迫度,改善心衰患者的生活质量。本研究比较了托拉塞米和呋塞米在心衰维持治疗中的疗效,结果显示:疗效方面托拉塞米组患者再住院风险降低62%,且再住院次数、住院天数明显减少,不良反应发生率与呋塞米组无显著性差异。生活质量方面,托拉塞米组患者躯体状况评分改善较呋塞米组有显著性差异。本研究的结果提示托拉塞米更适合心衰患者的维持治疗,这与国外研究结果基本一致。

根据目前研究推测托拉塞米疗效优于呋塞米的可能原因有,①药动学优势:托拉塞米的利尿作用是呋塞米的2～4倍,体内半衰期和作用持续时间更长,其生物度为80%～100%,且不受食物摄入量的影响。而呋塞米口服吸收不稳定,生物利用度为11%～90%[9];②临床前和小规模临床研究已经证实,托拉塞米能够通过抑制醛固酮释放和类似于醛固酮拮抗剂样的受体阻断作用来下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性,进而延缓心衰的进展[13];③研究表明[14-15],托拉塞米抑制Ⅰ型前胶原蛋白羧基末端蛋白酶(PCP),降低心衰患者Ⅰ型胶原合成能力,减少心肌纤维化,逆转心肌重构。

本研究患者再住院率高于2019年流行病学调查数据,分析原因可能是患者尚未掌握利尿剂的剂量调整,导致病情变化时利尿剂剂量相对不足,难以消除体内水钠潴留。作为医师或药师一定要做好患者教育工作[7],包括正确识别心衰加重的症状和体征,做好体重或出入量监测,能根据症状或体重变化调整利尿剂剂量并正确识别利尿剂不良反应,以便改善患者生活方式,降低患者再住院率。

综上,本研究发现在心衰维持治疗中托拉塞米疗效好于呋塞米,能降低患者再住院风险,降低住院天数,改善心衰患者躯体状况评分。但限于研究随访人群数量偏小,随访时间短,结果可能存在一定局限性,尚需多中心随机双盲试验来证实。