芎芍胶囊治疗动脉粥样硬化作用机制的研究进展

陈利捷,金宇,陈启庭,许贵鹏,张淼

(1.广西中医药大学,广西 南宁 530001;2.深圳市第二人民医院,广东 深圳518000)

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是指血液成分如脂质在动脉内膜沉积、胶原纤维的增加和平滑肌细胞的增生,造成动脉粥样硬化坏死病变和血管壁硬化,为外周血管疾病、冠心病的主要病理因素,发病主要与炎症反应、血管内皮损伤、脂质过氧化反应、血脂异常等有关[1]。临床治疗AS主要使用氯吡格雷等药物抗血小板聚集,他汀类药物稳定血脂斑块,β2受体阻滞剂等扩张血管,严重者需外科手术或介入治疗。然而长期服用此类药物易造成肝功能损伤、消化道出血等副作用,手术及介入治疗的长期疗效较为局限,对患者形成极大负担。

祖国医学认为AS属于本虚标实、气虚血瘀之证,因此常用活血化瘀药物来治疗,基本治疗原则之一是活血化瘀法[2]。清代《医林改错》记载的5种逐瘀汤中4种皆使用川芎-赤芍药对,川芎性辛温,活血化瘀,同时行血行气;赤芍性味苦寒,有凉血止痛散瘀之效,与川芎配伍可增强活血化瘀之功,使血行滞破、散瘀止痛的功效更优[3]。芎芍胶囊主要由川芎、赤芍的有效成分川芎总酚、赤芍总苷制成,是国医大师陈可冀院士从活血化瘀经典方血府逐瘀汤中不断提炼、精简优化而成。临床用于治疗AS、冠心病心绞痛,预防经皮冠状动脉介入(PCI) 术后再狭窄等[4]。有研究表明,PCI术后使用西医常规药物加芍药胶囊干预治疗,能有效预防再狭窄形成,降低冠心病心绞痛复发频次,无明显副作用,临床治疗安全有效[5]。

1 功效与理论基础

芎芍胶囊来源于清代著名医家王清任的血府逐瘀汤,可活血散瘀、顾护血脉,治疗AS等心血管病变。川芎的主要有效成分为川芎嗪和川芎总酚,含有生物碱、有机酚酸及苯酞类等,是血中之气药,可行气活血,即对应现代临床医学抑制血小板在体内外聚集、改善血液流畅性,川芎可有效抑制血管平滑肌细胞的收缩并扩张冠状动脉改善心肌缺血。赤芍的主要有效成分为芍药总苷,包含芍药苷、芍药内酯苷及生物碱等成分。研究发现芍药能抑制颈动脉损伤后新生平滑肌细胞的增殖保护血管,其芍药总苷可抑制血小板凝集、提高红细胞的可塑变形性,从而加强血液流动性并且降低血液的黏稠度,以此减少血管中血栓形成及钙质沉着,避免动脉壁增厚变硬和血管腔狭窄,可用于抗AS治疗。川芎和赤芍虽然性味归经有别,但均有活血行血消瘀之功,合用能起中药配伍中的相须作用,即协同增效作用,令机体血运有常,生化营卫有度。

2 基础研究

网络药理学探究发现组方药物芎芍胶囊有多个靶标与AS相关,其有效组分川芎嗪、芍药苷、芍药内酯苷、儿茶素及阿魏酸等协同作用于炎症反应、脂质降解及代谢等多个过程[6]。基础研究验证,川芎、赤芍的活性成分具有降脂、抗血小板、抗炎、抗氧化、保护细胞等作用。

2.1 降脂血脂异常是AS发病的重要危险因素,胆固醇外排受限使细胞内脂质累积从而形成泡沫细胞,加快AS的进展;细胞在泡沫化时会分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)等抑制外排胆固醇,而芎芍胶囊可通过降低TNF-α和IL-1β水平促使胆固醇外流,达到降脂作用[7]。芍药苷能在一定程度上抑制巨噬细胞泡沫化,减少细胞质内沉积脂类物质,且能下调甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)等指标[8]。芎芍胶囊可降低AS兔的血清中骨髓过氧化物酶(MPO)、主动脉细胞中的TC及游离胆固醇(FC)水平,维持正常脂质MPO水平和脂质转运功能;与降脂药物辛伐他汀相比,大剂量芎芍胶囊更能减少细胞内脂质的沉积,这表明它能促进细胞内胆固醇的外流降脂以保持脂质平衡,达到抗AS的效果[9]。吴东方等[10]使用AS模型小鼠研究证实芍药苷可显著减少脂质斑块沉积,并下调血清TG及TC指标,缓解小鼠AS。另有研究证明川芎嗪也有降低LDL-C、TC、TG指标的作用,还可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),减小动脉血管斑块的面积[11]。徐浩等[12]使用芎芍胶囊干预载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠 AS 模型的脂质代谢,证实芎芍胶囊可降低TC、TG及AS指数(TC/HDL-C),能提高HDL-C水平减轻炎症反应。川芎和芍药单用均有降脂效果,二者配伍相辅相成、相得益彰,芎芍胶囊正是按照一定比例将两药合理配伍制成,协同增效充分发挥降脂作用,减少血管内斑块的增生并稳定斑块,起抗AS的作用[8]。

2.2 抗血小板血小板的激活和聚集在AS血栓形成的过程中起着关键作用。川芎中分离出来的天然生物碱四甲基吡嗪(TMP)可有效改善大鼠血栓前表型,抑制血管炎因子和黏附分子的表达,起抗血小板的作用[13]。刘剑刚等[14]研究发现川芎可降低大鼠内皮素-1、血管紧张素Ⅱ的水平以及血小板聚集率,明显减少血栓形成。凝血酶(THR)和Xa因子(FXa)是血液凝固过程中的关键酶,研究显示川芎能够抑制THR及FXad活性,补充了川芎的抗凝血机制,也为芎芍胶囊可抗血小板提供了新的依据[15]。川芎和赤芍无论单用或配伍使用均可抑制血小板过度活化和汇聚,降低红细胞聚集指数及血液黏稠度,提高血液流动性,大剂量使用芎芍胶囊抗血小板效果更佳[16]。芎芍胶囊可有效去除血管平滑肌痉挛,扩张冠状动脉增加血流量提高心肌供氧量,调节机体微循环,延长凝血酶原时间,抑制血小板聚集防止血栓形成。

2.3 抗炎炎症反应与AS的发作息息相关,经实验证明芎芍胶囊有抗炎、抑制炎症因子的效果[17]。AS初期随着血管内皮受损及泡沫细胞形成,TNF-α、IL-1β等细胞因子表达水平明显提高,逐渐形成AS斑块[18]。梅俊等[19]通过实验证明芎芍胶囊可减少泡沫细胞分泌TNF-α和IL-1β改善炎症反应,具备一定的抗炎作用。核因子κB(NF-κB)能调控多种免疫反应和炎症反应,NF-κB指数与斑块不稳定性成正比关系[20]。芍药可通过抑制促炎症细胞因子和上调抗炎症细胞因子来调节NF-κB等信号传导途径减少炎症介质的产生,具有广泛的抗炎作用[21]。TMP可保护内皮细胞,抑制AKT-mTOR途径以调节自噬介导的炎症,通过介导炎症细胞因子,减少促炎症细胞因子的产物改善炎症,延缓AS的发展[22]。此外,有实验证实川芎可下调ApoE敲除小鼠中NF-κB的表达,从而控制炎症,减少形成斑块,提高斑块稳定性[23]。芎芍胶囊可抑制NF-κB蛋白活性降低表达量,减少IL-6、TNF-α等炎症因子表达从而发挥抗炎作用[24]。此外,研究表明芎芍胶囊能够降低超敏C反应蛋白(hsCRP)的表达水平,减少巨噬细胞浸润,抑制炎症反应稳定AS斑块的效果可与辛伐他汀比拟[11,25]。这些研究表明,芎芍胶囊对炎症反应有抑制作用,是一种有前景的抗炎药物,也是良好的抗AS药物。

2.4 抗氧化氧化应激可诱发炎症反应,脂质过氧化反应对细胞造成损伤会加快AS的发展,因此在治疗AS的过程中不可忽视抗氧化的作用。芍药苷可提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的活性减少体内累积活性氧,改善细胞线粒体的氧化功能,清除自由基达到抗氧化的效果[26]。川芎可清除活性氧抑制NF-κB来避免氧化应激,抑制泡沫细胞聚集减缓血管内膜增厚,调节脂质代谢保护血管内皮细胞和心肌细胞达到治疗AS的效果[27],故临床治疗上常用川芎治疗AS、冠心病及心绞痛等疾病[28]。川芎总酚的抗氧化活性能力强,可清除机体内的自由基,有研究显示赤芍与川芎两药合用较单药使用的抗氧化效果更胜一筹,其中赤芍总苷组分与川芎总酚酸有效组分比例为8∶2时效果最佳,充分提高超氧化物歧化酶的活力,清除机体的氧自由基保持氧平衡[29]。可见川芎与芍药具有协同效用,芎芍胶囊能更好地发挥抗氧化效果稳定AS。

2.5 保护作用冠心病与心肌细胞凋亡关系密切,而赤芍既减少促凋亡蛋白的表达,又提高抗凋亡蛋白的表达,有保护心肌细胞的作用,能缓解冠心病[30]。川芎及赤芍皆能提高机体抗氧化水平,二者配伍起协同作用能更好地保护内皮细胞,减少血管内皮细胞膜氧化损伤,增强抗缺氧能力[31]。在动物实验研究中,川芎与赤芍合用可以提高神经元细胞抗氧化能力,抑制神经元凋亡修复神经,加快血管新生改善微循环从而保护脑组织[32]。氧化型低密度脂蛋白(oxidized human low density lipoprotein,ox-LDL)会损害血管内皮细胞,是形成AS的重要因素。研究显示芎芍胶囊对ox-LDL损害的内皮细胞炎性反应有抑制作用,可减少ox-LDL诱导的细胞释放炎性因子及黏附分子,保护细胞活性减少受损,进而防治AS[33]。此外,芎芍胶囊可以降低AS兔血清MPO水平及主动脉细胞中的TC和FC水平,保护高密度脂蛋白的抗炎功能,维持正常的脂质转运功能,发挥抗AS的作用[9]。祖国医学常用川芎、赤芍来治疗各种心脑血管疾病,现代科学研究表明二者配伍使用有更显著的保护作用,而芎芍胶囊正是将两者科学配伍,充分发挥抗氧化及抗炎等作用来保护血管、心肌细胞和神经,改善AS等心血管系统疾病。

3 临床应用

临床上芎芍胶囊已广泛使用于AS及其相关疾病如PCI术后再狭窄、血脂异常、冠心病等的治疗中。

3.1 抗动脉粥样硬化中医学认为血瘀是AS的重要病因病机,在治疗AS的遣方用药上多以川芎赤芍等活血化瘀药为主。研究表明川芎能显著抑制血管细胞黏附分子表达,减少动脉壁上黏附聚集单核巨噬细胞,控制炎症反应达到抗AS的效果[34]。芎芍胶囊具有抗血小板聚集的作用,作用于血管平滑肌和血管内皮细胞代谢,减轻全血高切黏度,改变血流动力学指标,进而影响血管重构[35]。临床研究中,AS患者经芎芍胶囊治疗后颈动脉血流参数和血管重构变化得到改善,颈动脉内中膜厚度下降、斑块面积减少,表明芎芍胶囊可减少血管斑块、改善血管重构抗AS[36]。

3.2 PCI术后再狭窄PCI术后再狭窄患者体内存在AS病变,芎芍胶囊对PCI术后再狭窄有防治作用。有临床研究以PCI术后再狭窄率(RS)为主要疗效指标,对多名患者使用芎芍胶囊治疗后进行6个月的随访调查,依据冠状动脉造影结果显示患者RS率明显下降,病变血管管腔直径增加,狭窄程度得到明显的改善[37]。此外,有研究指出PCI术后的患者在使用芎芍胶囊治疗后,心绞痛、急性心肌梗死等临床终点事件的复发率下降,血瘀综合征评分得到改善,治疗安全有效[38]。血瘀证的轻重 程度是影响PCI术后再狭窄的重要因素,口服西药加芎芍胶囊治疗可明显降低血瘀证计分及RS,提示很可能是中药发挥活血化瘀作用改善了血瘀状态[39]。由此可见在常规西药治疗的基础上配合使用芎芍胶囊,能有效降低PCI术后RS,防止复发性心绞痛等严重心血管不良反应的发生,但这方面的作用机制仍需要更多临床研究深入验证分析。

3.3 血脂异常血脂异常是导致AS的重要病理过程。临床研究观察芎芍胶囊对AS患者的血脂影响,确切可见芎芍胶囊能够降低血清TC、TG和LDL-C,与调血脂药普罗布考的作用效果相似,此外还能够提高HDL-C水平,降低TC/HDL-C,而普罗布考对此并无明显作用[34]。临床数据显示高密度脂蛋白与AS疾病的发病率呈负相关,芎芍胶囊可通过调节血脂水平降低AS的发生[40]。可见芎芍胶囊在调血脂异常方面更安全有效。

3.4 冠心病冠心病多由AS治疗不当进展所致,用芎芍胶囊干预冠心病心绞痛心血瘀阻型患者的治疗,可缩短心绞痛的时间,减轻心绞痛程度,改善心电图及临床症状,治疗安全,效果明确[41]。另有研究显示芎芍胶囊能有效降低冠心病心绞痛患者的hs-CRP水平,抑制炎症反应稳定冠心病,治疗作用显著[42]。芎芍胶囊能够保护血管内皮细胞减缓血管内膜增厚,降低血液黏度,配合西医标准化治疗冠心病,不仅能降低血清hs-CRP水平,还可以降低心绞痛、血瘀证及中医主症计分,治疗前后的三大常规和肝肾功能等指标均无明显变化,无明显副作用[43]。王学玲[44]研究指出给冠心病患者使用了4周芎芍胶囊治疗后,检测发现患者血清一氧化氮浓度升高、内皮素水平降低,血管内皮依赖性舒张功能有效增强,表明芎芍胶囊可有效改善血管内皮功能治疗冠心病。这些临床研究皆表明芎芍胶囊在冠心病治疗中安全有效,具有一定的优势。

4 小结与展望

川芎-赤芍药对从古至今都是活血化瘀的常用药对,在各种活血化瘀的方剂中配伍使用起到相须作用协同增效,较单味药使用疗效更佳,两药都有多糖类、挥发油及生物碱等组分,在现代药理中有降脂、抗血小板、抗炎、抗氧化及保护血管等作用。芎芍胶囊可能通过Notch、NF-κB、NO、TNF-α等通路发挥作用,能够多靶点、多途径、多层次有效治疗AS。临床上芎芍胶囊已广泛使用于AS及其相关疾病的治疗,疗效显著,不良反应少,与单纯使用西药治疗相比具有一定的优势。

川芎和赤芍均有抗血小板调节机体微循环的效果,但无论是单味药还是芎芍胶囊,都较少从改善血液流变性状态、降脂效果、调节微循环等多角度抗AS的模型实验研究,仍具有一定的局限性。芎芍胶囊的有效组分相互间是否有影响,有无新的有效物质产生尚未明确,缺乏协同增效的其他机制研究。川芎-赤芍药对有效组分的配伍也不尽相同,虽然芎芍胶囊运用现代技术和大量的实验研究筛选了两药有效组分的最佳疗效配比,能够经得起实际临床的考验,但其作用及机制仍需要大量的药理、临床研究进一步探索证实。临床上还缺乏对于芎芍胶囊除心血管疾病外的其他疾病中是否有应用价值的研究,多中心深入挖掘芎芍胶囊的作用机制,增加临床应用范围,不仅对改善患者的生存质量有非凡意义,还能为解析中药复方结构、作用机制等提供方法途径。