宫颈癌患者容积旋转调强放疗时BMI及治疗体位与急性放射性肠炎的相关性研究

方坚强 张青春 刘裕 俞跃东 江婷 王家莉 李夏东

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，放疗是宫颈癌的主要治疗手段之一[1]。应用固定野调强放疗技术（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）可显著降低小肠、直肠的受照剂量，容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是从IMRT 技术的基础上发展而来的，相对于IMRT，VMAT 通过360°多弧设定可以在任何角度范围内对肿瘤进行旋转照射，其通过调整机架旋转中任一控制点的多叶准直器形状、剂量率改变射线的强度，让靶区更适形，有效减轻靶区附近正常组织的照射损伤，并有效缩短治疗时间[2]。但患者在VMAT 时BMI、体位与急性放射性肠炎的发生是否存在一定相关性并不明确[3]。本研究将探讨不同BMI 宫颈癌患者在VAMT 时的理想体位固定方式，以期降低急性放射性肠炎的发生率，提高患者的生存质量。

1 对象和方法

1.1 对象 2020 年8 月至2022 年5 月浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院37 例和浙江金华广福肿瘤医院67 例共104 例宫颈癌患者行VMAT。排除VMAT 期间及VAMT 后3 个月内肿瘤侵犯肠管或原发炎性疾病引起急性肠炎的患者6 例以及拒绝行肠镜检查的患者2 例，最终纳入96 例患者，其中ⅠB 期29 例，ⅡA期33 例，ⅡB 期12 例，Ⅲ期22 例；年龄30～84 岁，中位年龄56.0（43.5，67.8）岁，身高140～170（164.3±5.6）cm，体 重32.7～75.0（57.9±18.6）kg，BMI 15.6～30.4（23.3±4.5）kg/m2。参考WHO 的定义，BMI＜18.5 kg/m2为偏瘦，18.5～23.9 kg/m2为正常，24.0～27.9 kg/m2为偏胖，28.0～29.9 kg/m2为肥胖，30.0～39.9 kg/m2为重度肥胖，≥40.0 kg/m2为极重度肥胖[4]。将BMI＜24 kg/m2的患者作为正常及以下组，≥24 kg/m2的患者作为偏胖及以上组。放疗时的体位固定方式包括俯卧位与仰卧位。本研究经浙江金华广福肿瘤医院医学伦理委员会审批通过（批准文号：ZJJHGFYY-2021-017），所有患者均签署知情同意书。

1.2 放疗模拟定位 仰卧位患者采用科莱瑞迪一体架联合热塑体膜固定，俯卧位患者采用科莱瑞迪Belly board 俯卧板联合热塑俯卧膜固定。定位前1 h 先排空膀胱再饮水800 mL，定位CT 扫描前均使用膀胱尿量测定仪检测患者尿量，维持尿量在200～300 mL。所有患者均用16 排飞利浦大孔径CT 模拟定位机行CT 增强扫描，层厚5 mm。扫描范围为胸11 椎体上缘至坐骨结节下4 cm。CT 定位图像先传至厦门Manteia 智能勾画工作站（AccuContour V3.1）完成正常组织及危及器官（organ at risk，OAR）的勾画，然后传输至瑞典医科达公司Monaco 治疗计划系统（V5.11.03）。放疗剂量：1.8 Gy/F，25 F，共计45 Gy。采用单野双弧，能量为6 MV 的VMAT 计划，前3 次放疗每次行锥形束CT（cone beam CT，CBCT）引导，后续每周行1～2 次CBCT 体位验证。

1.3 靶区和正常组织勾画 治疗前常规明确病理诊断及肿瘤侵犯范围和分期。临床肿瘤体积（clinical target volume，CTV）包括可见的大体肿瘤（gross target volume，GTV）、足够的阴道范围（至少3 cm）、阴道旁和宫颈旁软组织、盆腔淋巴引流区以及其他危险的淋巴引流区域[3]。计划靶体积（planning target volume，PTV）包括CTV 三维方向外扩5～10 mm。由同一位副主任医师进行靶区勾画并检查修改智能勾画软件完成的正常组织和OAR，再由另一位副主任医师审核。

1.4 放疗计划设计 放射物理师采用Monaco 治疗计划系统按照宫颈癌计划模板参数进行1 野2 个弧的VAMT 计划设计, 靶区处方剂量：PTV 45 Gy/25 F，1.8 Gy/F，要求至少95%PTV 达到处方剂量，PTV 以外不可出现≥110%的剂量热点。OAR 统一剂量限制，参考肿瘤放射治疗组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG），不同BMI 和治疗体位患者的小肠和PTV 相对位置关系见图1（插页）。采用瑞典医科达公司Infinity直线加速器，1 次/d，5 次/周，每次治疗前进行膀胱内尿量测定，治疗前尿量与定位时尿量差异控制在30%以内。前3 次每次行CBCT 图像引导，后续每周行1～2次CBCT 引导，保持每次摆位误差在3 mm 以内。正常组织的剂量指标采用剂量体积百分比（一定的等剂量线包绕正常组织体积占全部正常组织体积的百分比）。

图1 不同BMI 和治疗体位患者的小肠和PTV 相对位置关系图（A：BMI≥24 kg/m2患者俯卧位；B：BMI＜24 kg/m2患者仰卧位；C：BMI＜24 kg/m2患者俯卧位；D：BMI≥24 kg/m2患者仰卧位）

1.5 急性放射性小肠炎的诊断标准 VMAT 治疗期间和治疗结束后3个月内发生的小肠炎。Ⅰ级，患者出现腹痛、恶心、呕吐、腹胀及血样腹泻等消化系统症状；Ⅱ级，患者腹部增强CT 检查显示病变的解剖位置位于小肠；Ⅲ级，患者小肠镜下出现黏膜充血水肿，血管纹理不清，甚至有溃疡形成，黏膜脆弱，触之易出血等表现[5-6]。

1.6 急性放射性直肠炎的诊断标准 VMAT 治疗期间和治疗结束后3 个月内发生的直肠炎。0 级，患者排便习惯无变化；Ⅰ级，轻微腹泻或直肠痉挛，或每日排便5 次以内，或轻微直肠黏膜出血；Ⅱ级，中度腹痛及腹泻，每日排便5 次及以上，肠镜检查可见直肠黏膜出血过多或间接出血；Ⅲ级，患者发生需外科处理的肠道阻塞或肠黏膜出血的症状；Ⅳ级，肠镜检查可见直肠环形穿孔、瘘管[7]。

1.7 观察指标 在计划系统中获取直肠和小肠的体积参数，在剂量体积直方图（dose-volume histogram，DVH）统计表中获取小肠和直肠的V10、V20、V30、V40、V45 和Dmax 等体积-剂量关系，如直肠的V40_R=10%表示40 Gy 等剂量线包绕的直肠体积占全部直肠体积的10%，V30_SI=20%表示30 Gy 等剂量线包绕的小肠体积占全部小肠体积的20%。Dmax_R 表示直肠所接受的最大点剂量，Dmax_SI 表示小肠所接受的最大点剂量。记录VMAT 治疗期间和治疗结束后3 个月内发生急性小肠炎和直肠炎的病情，并记录Ⅱ级及Ⅱ级以上急性小肠炎或者直肠炎患者的例数及严重程度。

1.8 统计学处理 采用R version 4.1.1 统计软件。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Dunnett-t法，校正方法采用Bonferroni 法；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。将差异有统计学意义的指标进行二元logistic 回归分析，分析发生Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性肠炎的危险因素；绘制ROC 曲线分析得出的危险因素诊断发生急性放射性肠炎的效能，计算AUC、灵敏度、特异度。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 0 级、Ⅰ级与Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性肠炎患者临床资料、体积-剂量指标的比较 96 例患者发生急性放射性小肠炎Ⅰ级68 例，Ⅱ级23 例，Ⅲ级5 例；急性放射性直肠炎0 级36 例，Ⅰ级33 例，Ⅱ级17 例，Ⅲ级10 例。在Ⅰ级和Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性小肠炎组间治疗体位、小肠的体积、V10_SI、V20_SI、V30_SI、V40_SI、V45_SI 比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），但两组间BMI 的差异无统计学意义（P＞0.05）。在0、Ⅰ级和Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性直肠炎组间V20_R、V30_R、V40_R、V45_R 比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），但两组间BMI、治疗体位的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 0 级、Ⅰ级与Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性肠炎患者临床资料、体积-剂量指标的比较

2.2 发生急性放射性直肠炎的危险因素分析 将上述差异有统计学意义的指标纳入二元logistic 回归分析，结果发现，V40_R 是发生急性放射性直肠炎的危险因素，见表2、3。

表2 急性放射性小肠炎的危险因素分析

表3 急性放射性直肠炎的危险因素分析

2.3 V40_R 预测发生急性放射性直肠炎的效能分析ROC 曲线分析得出，预测发生急性放射性直肠炎的V40_R 最佳截断值为45%，灵敏度为0.926，特异度为0.826，AUC 为0.927，见图2。

图2 V40_R 预测发生急性放射性直肠炎的ROC 曲线

2.4 基于最佳截断值的急性放射性直肠炎发生情况比较 将96 例患者根据不同BMI 和治疗体位交叉组合分为4 个亚组，A 组为BMI≥24 kg/m2且俯卧位20 例，B组 为BMI＜24 kg/m2且仰卧位40 例，C 组为BMI＜24 kg/m2且俯卧位23 例，D 组为BMI≥24 kg/m2且仰卧位13例；根据V40_R 的最佳截断值分为V40_R＜45%组59例和V40_R≥45%组37 例，V40_R＜45%组Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性直肠炎发生率为3.4%，V40_R≥45%组Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性直肠炎发生率为67.6%，V40_R≥45% 组明显高于V40_R＜45% 组。V40_R＜45%组中不同BMI、治疗体位的亚组间Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性直肠炎发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4，而V40_R≥45%组中4 个亚组Ⅱ级及Ⅱ级以上急性放射性直肠炎发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步两两比较发现，A 组与D组发生率的差异有统计学意义（Z=2.997，P＜0.05），说明仰卧位优于俯卧位，见表5。

表4 V40_R＜45%的4 个亚组患者急性放射性直肠炎发生情况比较（例）

表5 V40_R≥45%的4 个亚组患者急性放射性直肠炎发生情况比较（例）

3 讨论

宫颈癌是女性恶性肿瘤的多发肿瘤，放疗是宫颈癌的主要治疗手段。VMAT 技术通过直线加速器机架连续旋转并照射，在旋转路径的各个控制点上动态调整多叶准直器MLC 的形状、停留时间和可变剂量率，达到靶区高度适形和靶区精准照射目的[8]。高适形指数（conformation index，CI）能最大限度降低靶区周边OAR 的剂量，减轻放疗的毒副反应[9]。虽严格按照OAR 的剂量限值并通过计划系统反复迭代优化，但在实际临床实践中急性放射性小肠炎和急性放射性直肠炎发生率仍然较高。在宫颈癌放疗过程中，射野范围内的小肠、结肠、直肠和膀胱都与照射体积PTV 有交叠区域，其发生不良反应的概率与OAR 的DVH 显著相关[10]。严华梅等[11]研究指出妇科肿瘤IMRT 采用俯卧位可降低小肠及结肠接受照射剂量。Stromberger等[12]报道10 例宫颈癌VAMT 患者分别采用仰卧位及俯卧位放疗，俯卧位直肠接受剂量比仰卧位高（10～40 Gy 比20.0～50.4 Gy）。杨国姿等[13]对宫颈癌放疗中BMI和小肠等正常组织受量的相关性进行了研究，发现BMI 越小，小肠平均受量越高。陈恩乐等[5]报道小肠V40_R 与BMI/BMIIMPd（腹盆体质量指数）呈负相关，患者越瘦小，小肠V40_R 越高；上述研究单独采用不同体位，或者不同BMI 等单个因素对放射性肠炎的影响，探讨不够充分。

本研究根据不同BMI 和治疗体位交叉组合成4 组并对比各组的急性放射性肠炎发生情况，发现在放疗期间至放疗后3 个月内均有患者发生急性肠炎；急性放射性小肠炎的发生率为3.4%，低于陈恩乐等[5]报道的28.2%；急性放射性直肠炎的发生率为64.6%，比罗丹等[14]报道的53.0%高，低于侯睿等[15]报道的75.0%。虽然采用了VMAT 技术和膀胱尿量控制的方式，但仍不能显著降低急性放射性肠炎的发生。

logistic 回归分析宫颈癌患者的剂量学指标直肠V40_R 与急性放射性直肠炎发生风险相关，而其他剂量学指标如V10_R、V20_R、V30_R、V45_R 和Dmax 在发生和未发生Ⅱ级及Ⅱ级以上的急性放射性直肠炎的患者中差异均无统计学意义。直肠器官为串形组织，其急性反应发生率与高剂量照射体积相关。本研究也证实了直肠对相对高剂量剂量-体积指标敏感而对低剂量剂量-体积指标不敏感。而V45_R 和Dmax 相关的高剂量热点区域，由于分次间、分次内运动，热点区域并不能在每次治疗时完全重叠照射在同一位置，没有达到急性放射性肠炎的临界点，这也许是急性放射性肠炎对高剂量剂量-体积指标不敏感的原因。

根据V40_R 的最佳截断值进一步分析发现，无论何种体位，直肠与PTV 交叠体积的情况始终存在不能消失，俯卧位小肠因重力下垂，直肠可能也因重力下垂与PTV 交叠相对多的区域。所以在计划制定过程中，放疗医师勾画靶区要精雕细琢，尽量减少直肠与PTV 交叠的体积，交叠体积的大小和受照剂量更为关键，物理师计算剂量优化控制直肠组织的V40_R值尽量＜45%。在降低放射性肠道损伤的研究，除了改变体位、改变固定方式、还有膀胱充盈技术、肠道排空技术和图像引导等，但膀胱直肠陷凹注射胶体，安置spacer，扩大靶区PTV与肠道的安全距离相对更为合理[16]。