围手术期标准化喂养方案对危重症先天性心脏病婴儿体格发育和临床结局的系统评价/Meta分析

章 琪 王慧美 王颖雯 顾 莺

危重症先天性心脏病(CCHD)是指在生后早期(通常是1个月内)即需手术或导管干预的CHD,其所造成的死亡事件高于其他类型的先天性畸形[1,2],常导致患儿住院时间[3]、重症监护及机械通气时间的延长[4]和并发症发生率升高[5]。CCHD婴儿由于存在严重的心脏畸形致心功能不全、肠道功能紊乱、能量需求增加和摄入不足,是发生营养不良的高风险人群[6,7],其心脏手术的围手术期营养问题亟需关注。标准化喂养方案是规范化的临床营养管理方法之一,包括了肠内营养前评估、个性化的喂养制剂和喂养途径选择和喂养耐受性评估以及喂养方案的动态调整等内容。多项单中心研究表明,围手术期标准化喂养方案有助于CCHD婴儿更有效地达到营养目标、改善其营养状况、减少胃肠道并发症的发生[8-10]。临床上关于CCHD婴儿的营养支持方案研究大多样本量较小,且存在结局指标差异。本研究旨在评价围手术期标准化喂养方案对CCHD婴儿临床结局和体格发育指标的影响。

1 方法

1.1 相关定义及标准

1.1.1 CCHD 包括左心发育不全综合征(HLHS),合并室间隔完整的肺动脉闭锁,伴有室间隔缺损的肺动脉闭锁或完全肺静脉异位引流,大动脉移位(TGA)或主动脉弓离断、主动脉缩窄,法洛四联症,三尖瓣闭锁或下移畸形,动脉单干,右室双出口,单心室,肺动脉瓣狭窄。

1.1.2 标准化喂养方案 目前针对新生儿CCHD围手术期尚无公认的标准化喂养方案,根据肠内营养支持过程中的基本要素,结合前期文献预检索,本文将标准化喂养方案定义为包括但不限于以下4项:①肠内营养前评估;②根据患儿特点选择最佳喂养制剂;③肠内营养期间定时评估喂养耐受性;④根据喂养耐受情况,调整喂养方案。

1.2 PIOS 研究人群(P): CCHD新生儿或婴儿。干预措施(I):干预组围手术期或术前或术后使用符合本文定义的标准化喂养方案,对照组依据文献中的描述。结局指标(O):(1)主要结局指标为NEC发生率;(2)次要结局指标:①体格发育指标(年龄别体重z评分、身高别体重z评分、年龄别身高z评分),②住院时间(LOS),③ICU LOS,④机械通气持续时间。研究类型(S): RCT、非随机对照试验、队列研究、干预前后对照试验、病例系列报告和系统评价/Meta分析。

1.3 文献检索策略

1.3.1 检索数据库、起止时间和语种 英文数据库:PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science;中文数据库:中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网、万方数据库。检索时间为建库至2022年12月11日。限定语种为中文和英文。

1.3.2 检索式 根据PIO构建检索式,根据预检索情况分析,CCHD病例存在于CHD研究中,单独检索CCHD可能存在漏检,故将P扩展为CHD新生儿或婴儿;中英文不同数据库检索式及检索截屏见本文附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.04.009)。

1.4 文献筛选及其标准 文献筛选由章琪和王慧美完成,2人查重后独立阅读题目和摘要进行初筛,排除综述、会议摘要、社论材料、信函、书籍及与本文主题无关的文献。2人独立阅读初筛保留文献的全文进入二筛,排除:①无法获取全文,②喂养方案不符合本文定义,③研究类型不符合,④研究人群非CCHD婴儿或无法提取CCHD数据,⑤无法提取1.2结局指标中任意1项的文献。文献筛选过程中出现争议和不确定时由2人共同讨论决定。

1.5 其他文献来源 回溯纳入文献中的参考文献,纳入符合本文构建的PIOS和筛选标准的文献。

1.6 数据提取 章琪提取文献数据,顾莺进行审核。提取内容包括①纳入文献国家、研究类型、研究场所;②干预组和对照组样本量、出生胎龄、手术日龄、出生体重、死亡例数;③CCHD类型、手术类型;④干预组和对照组喂养方案、喂养方案实施阶段(分为术前、术后、术前+术后亚组,无法区分的归为围手术期亚组);⑤主要和次要结局指标,需要说明的是,NEC以提取的文献中定义的NEC诊断及bell分期为准。

1.7 文献质量评价 根据相关标准评定文献等级。RCT使用RoB 2.0评价,非随机对照试验和干预前后对照试验使用ROBINS-Ⅰ评价[11],病例系列报告不行偏倚风险评价。章琪对纳入的文献行偏倚风险评价,王颖雯复核,顾莺最终审核。

1.8 统计学方法 采用RevMan 5.4和R version 4.2.2软件行Meta分析。纳入研究中以M(IQR)或M(范围)表示的连续性变量使用Box-Cox[12]或样本均数、标准差的估算法[13,14]转换为xˉ±s,计算加权均数差及其95%CI;以n(%)表示的二分类变量,计算OR值及其95%CI。优先选择随机效应模型,当Meta分析涉及文献≤5篇或存在大权重(>70%)文献时选择固定效应模型。纳入>10篇文献绘制漏斗图行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选 图1显示,通过数据库检索出中、英文文献2 147篇,去除重复文献272篇;初筛排除1 804篇,二筛排除60篇,又通过回溯纳入文献中的6篇参考文献均排除,最终纳入11篇英文文献。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献一般特征 表1显示,11篇文献发表于2009～2022年(研究年份为2000～2020年),均来自美国。非随机对照试验1篇[22],干预前后对照试验10篇(不同病例前后对照试验9篇[8,10,15-21],自身前后对照试验1篇[23])。实施喂养方案阶段为术前3篇,术后4篇,术前+术后2篇,围手术期3篇;研究场所为心脏重症监护室(CICU) 5篇,心胸重症监护室(CTICU)2篇,心脏中心3篇,心血管重症监护(CVICU)1篇;样本量:干预组21～260例,对照组21～546例;出生胎龄:干预组和对照组均为35～41周;出生体重:干预组4篇未描述,对照组5篇未描述;CCHD类型:包括但不限于单心室4篇,混合CCHD 3篇,HLHS 1篇,HLHS伴或不伴右心室双出口1篇,单心室和完全性TGA(D-TGA)各1篇;治疗或手术类型:手术治疗7篇,复合治疗和未描述各2篇;10篇干预组和对照组手术日龄均为0～30 d,1篇未描述;结局指标含NEC发生率8篇,LOS 10篇,ICU LOS 2篇,出院时年龄别体重z评分4篇,机械通气时间3篇。5篇文献[8,18-20,22]提及死亡例数,干预组死亡4～15例,病死率依次为5.8%、3.6%、10.9%、9.6%、22.7%;对照组死亡7～12例,病死率依次为6.6%、6.0%、19.2%、11.0%、30.0%;对文献中的干预组详细喂养方案进行归纳总结,具体见本文附件2(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.04.009),鉴于对照组喂养方案描述简单,故不进行分类。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 NEC发生率 8篇文献[8,10,15,17-20,22]报告了NEC发生率,Meta分析(图2)显示,干预组较对照组围手术期喂养方案亚组NEC发生率差异无统计学意义(2篇文献[8,20],OR=0.57,95%CI:0.19～1.76);干预组较对照组术前喂养方案亚组NEC发生率差异无统计学意义(3篇文献[17,18,22],OR=0.95,95%CI:0.48～1.88);干预组较对照组术后喂养方案亚组NEC发生率差异无统计学意义(3篇文献[10,18,19],OR=0.69,95%CI:0.35～1.34)。

图2 CCHD婴儿干预组和对照组的NEC发生率

1篇文献[15]报告了干预组较对照组术前+术后喂养方案亚组NEC发生率差异无统计学意义(OR=5.37,95%CI:0.10～290.99)。

2.4 体格发育指标 4篇文献[15,16,18,23]报告了CCHD婴儿出院时年龄别体重z评分的变化,图3汇总3篇文献[15,16,23]行 Meta分析显示,干预组较对照组出院时年龄别体重z评分差异无统计学意义(WMD=-0.10,95%CI:-0.37～0.17)。1篇不同病例前后对照研究[18]报告了出院时年龄别体重z评分[M(IQR)],术前干预组、术后干预组、对照组出院时年龄别体重z评分分别为-0.89(-1.30,-0.56)、-0.83(-1.25,-0.54)和-1.02(-1.45,-0.63);1篇自身前后对照研究[23]报告了CCHD婴儿年龄别身高z评分的变化,手术日-0.440±1.998,出院时-0.053±1.819。

图3 CCHD婴儿干预组和对照组出院时年龄别体重z评分

2.5 LOS 10篇文献[8,10,15-22]报告了LOS,Meta分析(图4)显示,干预组较对照组术前喂养方案亚组LOS差异有统计学意义(3篇文献[17,18,22],WMD=-6.83,95%CI:-12.13～-1.53);干预组较对照组术后喂养方案亚组LOS差异无统计学意义(3篇文献[10,18,19],WMD=-2.61,95%CI:-7.09～1.87);干预组较对照组围手术期喂养方案亚组LOS差异无统计学意义(3篇文献[8,16,20],WMD=1.28,95%CI:-3.77～6.32);干预组较对照组术前+术后喂养方案亚组LOS差异无统计学意义(2篇文献[15,21],WMD=0.05,95%CI:-1.57～1.68)。

图4 CCHD婴儿干预组和对照组的住院时间

2.6 ICU LOS 图5汇总2篇文献[10,15]行Meta分析显示,干预组较对照组ICU LOS差异无统计学意义,WMD=-0.02(95%CI:-1.82～1.79)。

图5 CCHD婴儿的干预组和对照组的重症监护室住院时间

2.7 机械通气持续时间 图6汇总3篇文献[10,20,21]行Meta分析显示,干预组较对照组机械通气持续时间差异无统计学意义,WMD=-1.35(95%CI:-3.71～1.02)。

图6 CCHD婴儿干预组和对照组的机械通气持续时间

2.8 文献质量评价 11篇文献ROBINS-I偏倚风险评价整体为中等风险4篇[10,18,21,23],高风险6篇[8,15-17,19,20],极高风险1篇[22]。偏倚风险评价结果见附件3(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.04.009)。

3 讨论

本文主要结论如下:CCHD婴儿不论术前、术后还是围手术期,实施标准化喂养方案均不降低NEC的风险;标准化喂养方案不改善出院时年龄别体重z评分、不缩短LOS、ICU LOS和机械通气持续时间;仅在术前给予标准化喂养方案可缩短6.8 d的LOS。

有文献报告[24],CCHD婴儿发生NEC的风险增加,尤其是HLHS患儿,发生率可达7.6%～18% 。HLHS患儿NEC的发病机制主要与肠道血流灌注减少有关,心脏左侧发育不全,从肺部进入左心房的含氧血液会通过房间隔缺损分流至右心房,与从体内回流到右心室的静脉血混合流向肺循环,又因动脉导管的存在,左向右分流的血液连续不断,肺循环血量明显增加,体循环血量减少,从而导致肠道灌注减少[24,25]。且CCHD婴儿接受Norwood手术后,空腹和餐后肠系膜上动脉血流同样会减少[26],易出现喂养不耐受、胃食管反流高发生率,因此临床医生往往不愿意开始和推进早期肠内营养[27]。然而,禁食状态可能会使内脏灌注减少的新生儿面临更高的NEC发生风险。不进行肠内营养、接受抗生素治疗可能会导致肠道内异常细菌定植、肠黏膜萎缩和失去重要的肠细胞壁屏障功能[28-32]。

尽管CCHD手术与NEC有明确的相关性,但本文纳入的11篇文献,1篇为非随机对照试验,10篇为干预前后的对照试验,文献质量偏倚风险评价4篇为中等质量、6篇为低质量,1篇为极低质量,致使对本文得出结论信心不足。

值得注意的是,本文系统评价/Meta分析纳入的CCHD围手术期标准化喂养方案的文献全部来自于美国,研究时间集中于近20年,一方面说明CCHD围手术期营养支持受到重视较晚,二是相关研究尚未被更广泛的地区所重视。

与那些基于临床医生偏好或医疗保健人员经验而启动的喂养方式相比,实施标准化喂养方案期望可以通过更快地获得每日推荐的热量摄入量来改善营养[10],然而,本研究Meta分析结果表明,标准化喂养方案并不改善出院时年龄别体重z评分,分析其中的原因,①可能与标准化方案与常规营养方案差别不大,尽管本文详尽地提取标准化喂养方案,也对其进行了归纳总结了4项:肠内营养前评估,根据患儿特点选择最佳的喂养制剂,肠内营养期间定时评估喂养耐受性,根据喂养耐受情况逐步增加喂养量。但缺乏与常规喂养方案的差异性对比。②可能与没有对干预组和对照组的CCHD手术难度进一步行亚组分析有关;③CCHD本身就需要营养支持,细化术前和术后标准营养方案可能意义并不大。此外本文Meta分析结果显示,标准化喂养方案不缩短LOS、ICU LOS和机械通气持续时间,这些指标可能受具体临床情景或是患儿病情影响,特别是ICU LOS是一个复杂的衡量指标,与许多因素有关。因此,标准化喂养方案对这些指标是否有作用,尚需进一步研究。