原发性眼结膜MALT淋巴瘤1例

穆祎 张弘

作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院，哈尔滨 150001

患者，女，52 岁，因“右眼结膜肿物生长8 个月”于2022年3月9日就诊于哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院。结膜肿物自发现以来未见明显增大，伴有眼部异物感、烧灼感，无视力障碍。患者曾于外院诊断为“双眼屈光不正”和“右眼结膜炎”，给予配镜及局部抗炎滴眼液治疗，症状未见明显缓解。既往史：骨关节病8个月，斑块状银屑病十余年，双眼重睑手术史15 年，否认外伤史及乙肝、结核等传染病史。患者8个月前因双侧手、腕及膝关节肿痛、活动受限于外院就诊，行风湿四项、抗环瓜氨酸肽抗体及结核感染T细胞检测，其结果显示红细胞沉降率24 mm/h（正常范围：0～20 mm/h），类风湿因子882 IU/mL（正常范围：0～15.9 IU/mL），其余检查结果均正常，诊断为骨关节病，给予口服枸橼酸托法替布片、塞来昔布和祛风止痛胶囊治疗。患者一般状态良好，全身浅表淋巴结未触及。眼科检查示：视力右眼0.8，左眼1.0；眼压右眼13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼15 mmHg；双眼球眼位正，无突出，各方向眼球运动正常。右眼上睑轻度肿胀，上穹隆及球结膜可见弥漫性橙红色隆起，呈鱼肉样，表面光滑，质软，无压痛，累及鼻侧球结膜，可见睑球黏连，颞侧上睑结膜充血明显，下睑结膜可见瘢痕（见图1A-B），余未见明显异常。眼前节光学相干断层扫描成像（Anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT）示：右眼鼻上部球结膜下肿物，内部呈均匀中等信号（见图2）；眼眶MRI平扫+增强示：右眼结膜增厚，T1加权像呈高信号，T2加权像呈中等信号，病变向颞侧生长，与邻近泪腺区分界不清，增强扫描呈明显强化；血常规、凝血项及感染性抗体检查均无异常；肺部CT扫描未见明显异常；颈部、腋窝和腹股沟淋巴结彩色多普勒超声检查未见异常；肝胆脾胰腺彩超示：肝脏弥漫性病变、肝囊肿、肝内钙化斑，全身未见转移迹象。3月11日，患者在局部麻醉下行“右眼结膜肿物切除+羊膜移植”术，术中剪除右眼结膜及泪阜肿物送病理检查。术后第3 d，患者右眼结膜充血水肿，缝线在位，羊膜与结膜对合良好（见图1C），嘱其出院并定期复查，继续右眼局部治疗，采用左氧氟沙星、1%醋酸泼尼龙及玻璃酸钠滴眼液点右眼，4次/d。2周后复查，可见结膜充血水肿明显减轻，拆除部分缝线（见图1D）。术后第5 d，组织病理学检查诊断为非霍奇金黏膜相关淋巴组织（Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）边缘区B细胞淋巴瘤。HE染色示：弥漫增生的单一小圆形淋巴细胞（见图3A）；免疫组织化学染色示：Ki-67指数约5%～10%（+） （见图3B），CD20（+） （见图3C），CD79α（+），PAX-5（+），CD30（-），CD10（-），BCL-6（-），MUM1（+），BCL-2（+），CD3（-），CD21（破碎FDC网+），CD5（-），CyclinD1（-），SOX-11（-），CD23（-），LEF-1（-），CD43（-）。3月23日，患者至血液科就诊，入院后完善正电子发射断层显像（Positron emission tomography，PET）-CT，结果示右眼结膜术后改变，术区糖代谢未见确切异常，余未见明显异常。因该患者病理诊断明确，且未发现除右眼外的全身其他部位病变，未进行骨髓穿刺及化疗，出院后予1%醋酸泼尼龙滴眼液点右眼2次/d，每周递减1次，左氧氟沙星及玻璃酸钠滴眼液点右眼4次/d，1%醋酸泼尼龙及左氧氟沙星使用2周后停用，并建议每3～6个月随访1次。

图1.右眼原发性结膜MALT淋巴瘤患者眼前段照相Figure 1.Anterior segment photograph of the patient with primary conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the right eye

图2.右眼原发性结膜MALT淋巴瘤患者AS-OCT检查Figure 2.Anterior segment optical coherence tomography (AS-OCT) of the patient with primary conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue(MALT) lymphoma in the right eye

图3.右眼原发性结膜MALT淋巴瘤患者组织病理学图Figure 3.Histopathological images from the patient with primary conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the right eye

讨 论

原发性眼附属器淋巴瘤是指原发于结膜、泪腺、眼睑或眼眶的恶性淋巴细胞肿瘤，累及结膜者约占眼附属器淋巴瘤的25%，其中MALT是最常见的组织病理学类型[1]。眼附属器MALT淋巴瘤（Ocular adnexal MALT lymphoma，OAML）多见于50～70 岁女性[2]，临床过程相对惰性，预后良好。慢性炎症、感染或自身免疫性疾病引起的长期抗原刺激可导致反应性淋巴组织增生，影响基因表达，诱导染色体异常，引起B细胞发生克隆性增殖，从而诱发OAML[3]。本例患者的年龄、性别以及自身免疫疾病病史均符合OAML的流行病学特征，但目前国内外报道中仅发现骨关节炎合并结膜型MALT和慢性斑块状银屑病伴发胃部MALT患者各1例[4-5]，本病例的既往史提示骨关节病或斑块状银屑病与结膜型MALT的关系仍有待进一步探讨。

结膜型MALT多发生在穹隆结膜，可隐匿于眼睑下，这提示我们在临床诊疗过程中，翻转眼睑仔细检查更有助于发现病变。结膜型MALT早期往往表现为结膜充血，伴该处结膜粗糙，有乳头状淋巴滤泡结节样增生，似“鱼卵样”隆起，后逐渐增大融合成片，呈“鲑鱼肉样”外观，可于眼睑触及，质地中等，边界不清，无触痛[6]，这与本病例的表现一致。但结膜肿物种类多样，且临床表现相似，临床医师在诊断中容易混淆。此时需结合影像学及组织学检查结果，方能进行鉴别诊断。

影像学检查中，MRI扫描是OAML诊断的金标准，T1和T2加权像均以中等或稍高信号为主，增强扫描显示较明显的均匀强化[7]。PET-CT对恶性淋巴瘤的诊断、分期、预后评估均具有较大的优越性，可用于检测结外组织是否存在淋巴瘤性病变，对MALT进行分期；对于手术不能完全切除者，PET-CT还能清楚显示眼部残留病灶。近年来，由于无创性AS-OCT检查可以快速评估结膜病变，已被应用于眼表肿瘤的诊断中，结膜淋巴瘤的特征表现为低反射的均质性上皮下肿物[8]。组织病理学检查是OAML确诊的金标准，分型是影响患者预后的主要因素[9]。典型的 MALT 型淋巴瘤以边缘区细胞浸润、滤泡植入和淋巴上皮病变为主要特征[10]，但单纯根据病理学形态不能准确区分淋巴组织增生的良、恶性，需要免疫组织化学染色进一步确定其分型。OAML具有B细胞和肿瘤细胞的免疫表型特点，表现为CD20及CD79α（+），CD5及CD3（-）。本病例的影像学和组织病理学结果均符合以上特点，可明确诊断为OAML。虽然大多数OAML患者仅累及眼部组织结构，但少数患者可伴有其他结外部位的MALT淋巴瘤，对于此类疾病的患者应做全身系统性检查。由于本病例无发热、盗汗、咳嗽等不适，病程中体重无明显下降，全身浅表淋巴结未触及，全血细胞计数、感染性抗体以及肺部CT、PET-CT、淋巴结彩超检查均未见异常，并在血液内科进行全身排查和评估，无转移迹象，因此属于局限于眼部的原发性MALT。

有些OAML病例症状和体征并不典型，需与其他结膜病变相鉴别。首先，该类患者的症状不具有特异性，结膜充血水肿的体征与结膜炎相似，漏诊、误诊可能造成病灶扩散，延误治疗，严重者危害生命。因此，临床上经久不愈的结膜炎患者在就诊时应该警惕MALT淋巴瘤的可能性。此外，眼附属器良性反应性淋巴细胞增生和OAML均属于淋巴增生性病变，鉴别主要基于免疫组织化学检测免疫球蛋白的重链和轻链，OAML表现为单克隆性增生，而反应性增生则具有多克隆性，必要时可通过PCR或流式细胞术检测基因重排。需要注意的是，良性反应性淋巴细胞增生有可能会在一定诱因下转化为MALT淋巴瘤[11]，因此对于在同一部位反复生长的肿物应加以重视，密切随访。由于本例患者存在自身免疫性疾病史，基于其临床表现，还应与结膜淀粉样变性进行鉴别。淀粉样变性好发于青壮年，无明显性别差异，在眼部最常累及上穹窿和睑结膜，呈粉红色或黄色，可出现反复结膜下出血，并浸润提上睑肌和其他组织[12]。AS-OCT中结膜淋巴瘤独特的单一点状低反射可与结膜淀粉样变性的线状高反射相区别[8]。其诊断的金标准为组织活检，HE染色显示无定型、无细胞的嗜酸性物质，刚果红染色阳性和偏振光下苹果绿双折光现象具有特异性[13]。

OAML尚无公认的治疗指南，多由眼科、血液科、肿瘤科医师根据病变部位及范围、组织学类型、肿瘤临床分期等综合考虑以确定最佳疗法。治疗方式包括手术、放疗、化疗、抗生素疗法和免疫疗法等。根据Ann Arbor分期系统对疾病进行分期，I和II期采用手术和（或）局部放疗[14]。手术应在不损伤重要结构的前提下尽可能切除肿瘤，对于手术切缘阴性者可随访观察，阳性者则需行局部放疗。但多数MALT淋巴瘤没有明确的界限，在临床实际操作中很难确定手术切缘阴性。放疗剂量根据肿瘤分级和类型决定，剂量过低容易复发，而剂量过高易并发不良反应。III和IV期采用利妥昔单抗（Rituximab，RTX）联合化疗作为一线治疗[14]。近年来，临床研究报道RTX局部注射可作为全身无侵犯的局限性OAML患者的一种简便、安全、有效的治疗方式[15]，联合自体血清还可使复发性结膜MALT淋巴瘤患者得到有效缓解[16]。本例患者在进行结膜肿物切除时，由于病灶切除范围较大，同时联合羊膜移植术覆盖缺损结膜区域。在结膜MALT淋巴瘤病理确诊后，嘱患者至血液内科进行全身排查，确定是原发于眼附属器，不合并全身其他部位病变，为Ann Arbor分期I期。但由于此患者病灶呈弥散性分布，放疗将引起严重的干眼症，建议RTX局部注射及密切随访作为进一步的治疗方案。

综上所述，结膜MALT淋巴瘤病因不明，发病隐匿，临床表现多样，缺乏特异性，给明确诊断增加了不少难度。若在临床工作中见到单眼发病的结膜肿物，尤其是伴有自身免疫性疾病的患者，应该考虑到眼附属器淋巴瘤的可能性。组织病理学的特征性改变是其诊断必不可少的，联合影像学检查技术细致排查全身转移风险，可以显著降低该病的漏诊和误诊率，继而进行正确的治疗，最大限度地挽救患者的视力和生命。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 穆祎：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；对编辑部的修改意见进行修改。张弘：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，对编辑部的修改意见进行核修