康柏西普与雷珠单抗治疗早产儿视网膜病变的临床效果比较

李玉国 甘肃省武威市凉州医院眼科 733000

早产儿视网膜病变(ROP)是视网膜血管异常增殖性疾病,多发生于早产儿和极低体质量儿,以视网膜血管未血管化和新生血管形成为主要病理过程,若不及时进行治疗,随着病情的进展会出现牵拉性视网膜脱落甚至失明,是儿童致盲的主要原因之一[1]。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是ROP病理过程中的主要细胞因子,其表达上调在ROP的发生发展过程中发挥重要的作用。激光治疗是以往应用最广泛的方式,虽可有效抑制VEGF的产生,但是手术会对周边视网膜造成永久性破坏,导致周边视野缺失。玻璃体腔内注射抗VEGF药物具有操作简单、并发症较少的优点,逐渐成为临床治疗ROP的主要方式,常见的抗VEGF药物有贝伐单抗、雷珠单抗及康柏西普,本文对比了康柏西普和雷珠单抗治疗ROP的疗效,分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月—2021年12月收治的发生ROP的早产儿50例(100眼),随机分为对照组和观察组,各25例(50眼)。对照组男12例,女13例;自然分娩10例,剖宫产15例;出生胎龄27～36周,平均出生胎龄(31.1±2.9)周;出生体质量879～2 369g,平均出生体质量(1 586.8±488.3)g;初治矫正胎龄30～38周,平均初治矫正胎龄(34.8±2.2)周;阈值前病变Ⅰ型23眼,阈值期病变18眼,急进性后极部ROP(AP-ROP)9眼。观察组男16例,女9例;自然分娩12例,剖宫产13例;出生胎龄28～36周,平均出生胎龄(30.8±2.3)周;出生体质量863～2 303g,平均出生体质量(1 651.9±448.4)g;初治矫正胎龄29～38周,平均初治矫正胎龄(33.8±2.9)周;阈值前病变Ⅰ型23眼,阈值期病变19眼,AP-ROP 8眼。两组患儿一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)符合《中国早产儿视网膜病变筛查指南:2014年》[2]中关于ROP的诊断标准;(2)符合抗VEGF药物治疗的适应证;(3)出生胎龄≤36周,出生体质量≤2 500g;(4)均为双眼视网膜病变;(5)视网膜周边无血管发育;(6)首次接受抗VEGF药物治疗。排除标准:(1)合并眼部特殊感染;(2)有遗传性视网膜疾病家族史;(3)合并心、肝、肾等功能异常的患儿。

1.3 方法

1.3.1 眼底检查:检查前30min采用复方托吡卡胺充分散瞳,患儿取仰卧位后固定头部,0.4%盐酸奥布卡因眼液表面麻醉后用小儿开睑器开睑,使用第三代广域数字视网膜照相系统(Retcam Ⅲ)采集视网膜图像。

1.3.2 治疗方法:散瞳、表面麻醉及开睑操作同眼底检查,开睑后使用5%聚维酮碘冲洗结膜囊,使用30G注射针头于颞侧角膜缘后1.0～1.5mm位置处垂直球壁进针,进入玻璃体,对照组患儿向玻璃体腔注射雷珠单抗0.025ml(含雷珠单抗0.25mg),向观察组患儿玻璃体腔注射康柏西普0.025ml(含康柏西普0.25mg),注射完成后采用无菌棉签按压30s,涂抹妥布霉素地塞米松眼膏后进行包扎,术后使用妥布霉素滴眼液点眼,4次/d,连续5d,术后7d进行眼底检查。

1.4 观察指标 (1)比较两组患儿的临床疗效。病变嵴变消失或瘢痕化,附加病变减轻,视网膜血管逐渐发育至周边锯齿缘为有效;未达到上述标准为无效。有效率=有效例数/总例数×100%。(2)使用光学生物测量仪检测两组患儿的眼部发育情况。(3)采用非接触式眼压计测量治疗前后患儿的眼压,连续测量3次后取平均值。(4)治疗后随访6个月,比较两组患儿的复发率及并发症发生率。复发标准为治疗后病变减轻或消失后,嵴样病变再次加重或出现新生血管。(5)采集两组患儿治疗前后静脉血3ml,采用酶联免疫吸附法检测治疗前后VEGF、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。

2 结果

2.1 临床疗效 对照组患儿有效率为60.0%(15/25),低于观察组的88.0%(22/25),差异有统计学意义(χ2=5.094,P<0.05)。

2.2 眼部发育情况 治疗前,两组患儿眼部发育情况对比,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组患儿眼轴长度、玻璃体长度及晶状体厚度均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组眼部发育情况比较

2.3 眼压 治疗前,两组患儿眼压对比,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组患儿眼压低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组眼压比较

2.4 复发率 治疗后随访6个月,对照组患儿复发率为28.0%(7/25),高于观察组的4.0%(1/25),差异有统计学意义(χ2=5.357,P<0.05)。

2.5 并发症 观察组患儿治疗后并发症总发生率低于对照组(χ2=5.711,P<0.05)。见表3。

表3 两组并发症发生率比较[n(%)]

2.6 VEGF、IGF-1及TGF-β1水平 治疗前,两组患儿血清VEGF、IGF-1及TGF-β1水平对比,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组患儿VEGF、TGF-β1水平低于对照组,IGF-1水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组VEGF、IGF-1及TGF-β1水平比较

3 讨论

VEGF是被发现促进血管生成最强的生长因子,可以促进血管内皮细胞迁移、诱导血管生成,相关研究结果显示,ROP的发生与血清中VEGF密切相关[3]。早产儿出生孕周早,全身各个系统尤其是呼吸系统发育不完善,且视网膜血管尚未发育完全,在视网膜周边存在大量的无血管区域,早产儿出生后需要大量氧气刺激,导致其视网膜组织的含氧量较高,高氧浓度环境抑制了VEGF的分泌,视网膜原血管发生生长停滞、收缩和闭塞,导致无血管区的视网膜出现缺血缺氧,重新诱导了VEGF翻译增加并促进病理新生血管形成[4-5]。因此治疗ROP的原则为抑制新生血管的生成并降低已生成的血管的活性。

激光治疗可破坏视网膜周边的无血管区,降低需氧量,抑制VEGF的分泌从而达到治疗ROP的目的,但是激光治疗会损伤一定数目的正常视细胞,导致分界处的视网膜血管无法向周边发育,对视网膜造成不可逆的损伤,影响视网膜功能发育,导致视野缺损、高度近视等并发症[6]。抗VEGF药物是一类抗VEGF的融合蛋白,临床实践证明其可明显抑制视网膜新生血管的形成,相较于激光治疗,抗VEGF药物治疗不仅可避免全麻,还可实现周边视网膜完全血管化,广泛应用于湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、ROP等疾病,疗效确切。目前临床上用于ROP治疗的抗VEGF的药物主要有单克隆抗体类药物和融合蛋白类药物,前者包括贝伐单抗和雷珠单抗,后者包括阿柏西普和康柏西普。雷珠单抗是较早应用于ROP治疗的药物,疗效确切,但是作用时间短和靶点单一是雷珠单抗的缺点,且雷珠单抗的半衰期较短,一般需重复给药,进口药物昂贵的治疗费用不能为多数患者及家属接受;康柏西普是我国自主研发的新型抗VEGF药物,具有多靶点、亲和力强、半衰期长等优点[7],程湧等[8]研究显示康柏西普治疗AP-ROP,有效率达90%,至术后24周未见复发,提示康柏西普治疗AP-ROP有效。

本文对比了雷珠单抗和康柏西普治疗ROP的临床疗效,结果发现观察组患儿的有效率高于对照组,复发率低于对照组。原因为康柏西普与VEGF有更高的亲和力和更好的药代动力学特征[9]:(1)康柏西普的核心区域由人血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1)、VEGFR-2中的免疫球蛋白样区域3、4和人免疫球单Fc片段融合而成,与VEGF的结合力更强;(2)康柏西普的半衰期为4.2d,雷珠单抗的药物半衰期为2.88d,前者在玻璃体腔内的作用时间更长;(3)康柏西普结合靶点较雷珠单抗多,除VEGF-A外,还可与VEGF-B、VEGF-C及胎盘生长因子结合。眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度是评价眼部发育的重要指标,ROP患儿的三项指标均小于正常同龄婴幼儿。本文结果发现,治疗后观察组患儿的眼部发育情况优于对照组,提示康柏西普在改善ROP患儿眼部发育情况方面的效果优于雷珠单抗。

玻璃体内注射抗VEGF药物治疗ROP常见的不良反应为局部充血、结膜下出血和一过性眼压升高。本文中两组患儿治疗后眼压均较治疗前高,但是观察组患儿眼压低于对照组,且观察组并发症总发生率较对照组低,说明康柏西普可以修复患儿受损细胞,改善细胞功能,减少屈光受损,对患儿眼压影响较小,并发症发生率低,安全性较高。

ROP患儿视网膜病变的急性期,患儿体内IGF-1、TGF-β1会因氧化应激和炎症反应而发生变化,IGF-1水平与病变程度呈负相关,TGF-β1水平与病变程度呈正相关。本文结果发现,治疗后观察组患儿VEGF、TGF-β1水平低于对照组,IGF-1水平高于对照组,说明康柏西普可有效阻断VEGF、TGF-β1过表达,有效抑制新生血管的生成,提升IGF-1的水平,促进视网膜血管向周边正常发育,提高治疗效果[10]。

综上所述,玻璃体腔内注射康柏西普治疗ROP患儿,疗效优于雷珠单抗,可有效改善患儿眼部发育情况,且安全性高,值得临床进一步应用。