中医药治疗可降低类风湿关节炎合并血小板升高患者再入院的风险：一项匹配队列研究

王帆帆，刘 健，方妍妍，文建庭，贺明玉，韩 琦，李旭

安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥230031

类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性、炎症性、自身免疫性疾病，其病因与全身炎症有关［1,2］。RA全球发病率为0.3%～1%，我国大陆地区RA的发病率为0.42%，女性发病率高于男性，男女比例为约为1∶6［3-5］。临床常见症状包括关节疼痛、肿胀和僵硬，通常伴有疲劳。持续的炎症会导致关节侵蚀和功能丧失。关节外特征，包括心脏代谢和肺部疾病，即使在早期也很常见［6］。

另外，研究表明血小板（PLT）在炎症过程中起关键作用［7］。据报道，与低至中度疾病活动性的RA 患者相比，具有高疾病活动性的RA 患者的PLT 数量显著增加［8］。此外，之前的一项研究表明，PLT 的平均体积与RA 疾病活动显著相关［9］。PLT衍生生长因子被证明参与了RA特征的滑膜侵袭和血管生成［10］。PLT 可以作为携带大量细胞因子、趋化因子和生长因子的载体发挥作用，这些因子对维持自身免疫途径很重要［11,12］。本团队前期研究发现，RA患者的血清PLT参数显著升高，PLT可能参与了RA的发生与发展。PLT参数的异常可能对RA患者炎症、代谢、免疫的紊乱有一定的影响［13-15］。

随着研究的不断深入，关于RA的防治药物也越来越多，但没有已知的治愈方法。目前西医治疗RA以非甾体抗炎药、疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）、糖皮质激素以及生物制剂等为主，虽然能在一定程度上缓解RA的临床症状，但长期大量服用，容易引起不良反应，导致患者不耐受，远程效果不理想［16］。不良反应包括血管收缩引起的急性肾缺血、前列腺素抑制引起的血压变化以及血小板抑制导致的出血增加，导致严重上消化道反应，包括穿孔、梗阻和胃肠道出血等［17-18］。

在中国，中医药（TCM）广泛用于治疗风湿性疾病，包括RA。研究表明，许多中草药具有抗炎和降低血小板的作用，并在RA 患者的临床试验中得到验证［19-23］。口服TCM可以有效改善RA，其中炎症是主要的治疗目标。TCM在类风湿关节炎中有大量的治疗靶点，其活性成分可通过免疫调节、炎症、成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）、血管生成、氧化应激、破骨细胞和多靶点相互作用等途径缓解RA症状［24］。此外，一项系统评价和荟萃分析研究，为TCM 治疗RA 的临床疗效和安全性提供了高质量的证据［25］。RA的PLT病变引起广泛的关注，我们前期研究表明，中医药可以改善PLT的异常升高［22,23］。尽管一项大规模研究表明，中医药在RA治疗中的频繁使用和模式［26］，但中医药是否有效推迟/或预防类风湿关节炎合并血小板升高（RA-PLT）的再入院的问题仍不清楚。本研究为确定TCM对RA-PLT再入院的影响。

1 资料和方法

1.1 数据来源

本研究设计为一项观察性、回顾性单中心研究，仅涉及安徽中医药大学第一附属医院。选取2013年1月1日～2021年6月30日在安徽中医药大学第一附属医院住院的RA患者。诊断标准符合美国风湿病学会（ACR/EULAR）的诊断标准［27］。本研究得到安徽中医药大学第一附属医院伦理研究委员会的批准（2022MCZQ01）。

1.2 患者信息

制定安徽中医药大学第一附属医院RA患者队列研究调查表，并通过安徽中医药大学第一附属医院病案信息管理系统，检索符合选择标准的RA患者，调取患者的一般资料，包括姓名、性别、年龄及固定电话，进行电话随访。随访并记录患者出院后药物使用情况，其中包括中药、中成药、外用药、非甾体抗炎药及使用时间，终点事件发生情况，包括事件种类、发生时间、次数及依据。随后调取电话随访成功患者首次入院的实验室指标，包括肝功能指标：丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）；炎性指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血小板（PLT）；免疫指标：免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、补体C3（C3）、补体C4（C4）；风湿指标：类风湿因子（RF）。

1.3 研究定义

RA-PLT被定义为经治疗医师诊断患有RA并伴有PLT异常升高的患者。PLT异常升高被定义为初入院时检测的PLT值为>350×109/L。

终点事件的定义：再入院是指已住院两次或两次以上的RA患者，且再入院为RA疾病相关入院。

长期系统接受中医药治疗的定义：在过去3个月内一直服用中药，服用中药后未出现任何问题或症状。将长期系统接受中医药治疗的患者分为中医药治疗组（842例）；而不愿意服用中药或不能耐受中药的患者分为对照组（334例），即未服用过中药，或服用一段时间（少于3个月）后停止者。参与者选择过程的流程图（图1）。

纳入标准：符合美国风湿病学会（ACR/EULAR）的诊断标准；符合RA-PLT的诊断标准；同意参与研究并同意定期随访。排除标准：数据不完整；合并其他血液疾病；怀孕或哺乳期妇女；并发其他恶性肿瘤。

中成药和外用药的定义：是以新安中医理论为基础的医院中药复方制剂，包括新风胶囊（该药成分为黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣，万药药业Z20050062，专利号：ZL 2013 1 0011369.8），黄芩清热除痹胶囊（药物成分为黄芩、栀子、薏苡仁、威灵仙、桃仁，万药制药股份有限公司Z20200001，专利号：ZL 2011 1 0095718.X）和五味温通除痹胶囊（药物成分为茯苓、淫羊藿、桂枝、姜黄片，专利号：ZL 2020 10714863.0）等。本研究纳入人群常用西药包括改善疾病的DMARDs；包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、托法替布、阿达木单抗等）、非甾体抗炎药（NSAIDs；包括塞来昔布、吲哚美辛栓、美洛昔康和氯诺昔康等）、糖皮质激素（包括复方倍他米松、甲泼尼松和醋酸泼尼松等）。

1.4 研究变量的分类

中药组和非中药组的患者进一步按年龄进行分类：患者的平均年龄为58岁。分为年轻（20～58岁）和年长（58 岁以上）。按性别、是否使用中成药、外用药、DMARDs、NSAIDs、糖皮质激素等进行分类，另按ALT、AST、ESR、CRP、PLT、IgM、IgG、IgA、C3、C4、RF指标表达是否异常升高进行分类。

1.5 统计学分析

将RA 患者队列研究数据导入至Excel 2003 及SPSS 21.0软件进行统计分析。采用频数对口服中药汤剂、中成药、外用药的情况进行统计描述，及中药组、非中药组各事件发生情况。利用IBM SPSS Modeler 18.0软件分析中药、中成药等的使用与炎症免疫指标的改善之间的相关性［28］。各因素与再入院事件发生的关系采用COX比例风险模型分析；不同组患者的生存率采用Kaplan-Meier 生存曲线分析，P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者选择流程图

患者选择的过程见图1。截至最后一次随访日期为2022年2月28日，根据纳排标准，1176例纳入本研究。在排除不符合纳入标准的患者后，TCM组纳入842例患者，非TCM组纳入334例患者。最后，经过1-TCM与1-非TCM倾向评分匹配分析，TCM组为334例患者，非TCM组为334例患者。

2.2 基线特征

截至2022年2月28日，即最后一次随访日期，共有1176例患者被纳入了我们的回顾性队列研究。匹配前，中药组842例，对照组334例。两组患者在年龄、中成药（新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、颈椎活血胶囊）、外敷药（芙蓉膏、五味骨疽拔毒散、消瘀接骨散）、NSAIDs、C3、C4、IgM因素上的差异均有统计学意义（P<0.05）。经表1中的倾向评分匹配调整后，每组有334名患者匹配，这导致两组之间的部分协变量平衡；TCM使用者与非TCM使用者在年龄、性别、C3、C4等方面均无显著性差异。PSM前后的基线特征和临床特征均见表1。

表1 匹配前后中药组和非中药组的基线特征和临床特征Tab.1 Baseline characteristics and clinical features of TCM users and non-TCM users before and after propensity score matching

2.3 COX比例风险模型

本研究采用Cox 比例风险模型评估年龄、性别、TCM、NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、中成药、外敷药、ALT、AST、C3、C4、CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、RF对患者再入院的影响。单因素分析显示，TCM组的再入院率明显低于Non-TCM 组[风险比（HR）=0.59，95%CI=0.48,0.73，P<0.001]。此外，采用多变量分析，将所有变量均纳入多变量分析，筛选影响RA患者再入院的独立因素。结果显示，与Non-TCM组患者相比，TCM组患者的再入院风险降低了47%（HR=0.53，95%CI=0.40～0.68，P<0.001，表2、图2）。

表2 患者再次入院的Cox比例风险模型Tab.2 Cox proportional hazard model for readmission of the patients

图2 COX比例风险模型森林图Fig.2 Forest map of the Cox proportional hazards model.

2.4 两组Kaplan-Meier生存曲线的比较。

因COX回归分析结果显示，TCM是低再入院风险保护因素。因此我们继续用Kaplan-Meier曲线比较TCM组和Non-TCM组的再入院的累积风险。并探讨长期使用中药对RA-PLT组患者生存概率的影响（表3）。经比较，长期服用中药有助于降低再住院风险（P<0.001，图3）。

表3 RA-PLT患者的中位生存时间及中位生存时间置信区间Tab.3 Median survival time and the confidence interval in RA-PLT patients

图3 Kaplan-Meier生存曲线Fig.3 Kaplan-Meier survival curve.A:Survival probability of patients in the TCM and Non-TCM groups.B:Cumulative hazard of patients in the TCM and Non-TCM groups.

2.5 临床指标的改善情况

表4是纳入患者出入院的指标变化，从结果可以看出，相比于治疗前，治疗后患者的ALT、C3、C4、CRP、ESR、IgG指标明显改善，具有统计学意义（P<0.05），AST、IgA、IgM、RF无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.6 药物与指标的关联规则

进一步分析了使用的中药等与RA炎症和免疫指标之间的关联规则（图4，表5）。结果表明，地骨皮、薏苡仁、陈皮与CRP的改善密切相关；郁金，豨莶草，桃仁，山药，茯苓与RF的改善密切相关；车前草，豨莶草，蒲公英，山药与ESR的改善密切相关；当归，鸡血藤，薏苡仁，甘草，茯苓与ALT 的改善密切相关；忍冬藤，新风胶囊，桃仁与C4的改善密切相关（支持度>10%，置信度>60%，Lift>1）。

表5 中药与实验室指标的关联规则Tab.5 Association rules between TCM and laboratory indicators

图4 关联规则的网络图Fig.4 Network diagram of association rules.The size of the circle is positively correlated with the frequency of use of traditional Chinese medicine,and the connecting line represents correlation.The thicker the connecting line,the higher the correlation.

3 讨论

在本次随访中发现，根据纳入标准和排除标准，RA伴PLT升高的病人高达1176人次（70.63%），在临床占比较高，所以本文研究的对象是RA-PLT患者。随着世界对中医认识和研究的深入，中医日益突出其在RA综合治疗中的独特价值，显示其个体化治疗的优势。本研究提供了使用中药治疗的证据，并基于RA患者数据库研究了患者再入院的风险。

血小板已被证明在炎症过程中发挥关键作用，血液PLT与RA疾病活动度显着相关［29］。CPR和ESR通常在RA的疾病活动期升高［3,30,31］。RA的特点是存在自身抗体，通常是RF［32］。RA患者中补体C3的水平显着升高，与心脏代谢危险因素的患病率有关［33］。类风湿性关节炎病例中，免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）在血清中均以显着滴度升高［34］。本研究发现，住院治疗后患者的ALT、CRP、C3、C4、ESR、IgG等指标明显改善，具有统计学意义。

我们的研究结果显示，RA-PLT患者再入院占比较大，这与RA疾病的特点是一致的。RA初期的主要症状是滑膜炎引起的关节肿胀。随着疾病的进展，软骨和骨骼受到影响，导致关节畸形。高级骨关节破坏和变形可导致不可逆转的身体残疾［35］。遗传、自身免疫和环境因素可能在该疾病中起致病作用［3,36］。本团队前期研究当地天气与类风湿性关节炎患者的关节疼痛症状之间的关系时，发现关节疼痛症状和降雨之间呈正相关，大量RA患者存在再入院的风险［37］。

从本文研究结果部分不难看出，中药汤剂对RAPLT患者具有积极作用，有效降低RA-PLT再入院的风险。考虑到两组间临床数据的基线不平衡，我们通过PSM平衡了两组间的协变量。COX比例风险模型结果也显示，服用中药汤剂和使用外敷药可降低RA-PLT患者的再入院的风险。Kaplan-Meier生存曲线结果示：长期服用中药有助于降低再入院风险。关联规则显示，部分中草药及中成药新风胶囊与临床指标的改善具有较强的相关性。因此中医药治疗在提高RA患者生存时间、降低再入院风险方面仍具有巨大的优势。

虽然中药已长期用于治疗RA，但中药与较低风险的再入院相关的机制尚不清楚。既往研究表明，新风胶囊通过调控lncRNA MAPKAPK5-AS1促进滑膜成纤维细胞凋亡，从而减轻类风湿关节炎炎症反应［38］。五味温通除痹胶囊通过对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制作用及其对滑膜细胞自噬活性的促进作用，从而改善大鼠的佐剂性关节炎［39］。黄芪甲苷对减轻RA的滑膜和关节损伤具有积极作用［40］。雷公藤内酯可以通过调节类风湿性关节炎中的hsa-circ-0003353/microRNA-31-5p/CDK1 轴来抑制成纤维细胞样滑膜细胞的细胞生长和炎症反应［41］。上述处方的一些成分也在本研究中选择的常用中药处方中使用。中药与较低再入院风险的相关的机制有待进一步研究。

我们研究的优势在于调整了几个潜在的混杂因素，包括年龄、性别以及非甾体抗炎药的使用等，以减少潜在的残留混杂效应。这项研究也有一些局限性：本研究纳入的只有一个医院，没有涉及多中心多家医院，可能数据具有偏倚性。其次，因临床数据提取限制，患者疾病活动度、病程等数据不全，我们无法将其纳入研究，进而无法进行匹配。希望后期在进一步研究中医药对RA-PLT的影响时，提高对临床数据的掌握度和利用度，同时纳入多家医院的患者人群，以提高进一步讨论的准确性。

这项队列研究表明，与非中药组相比，中药可能降低RA-PLT患者的再入院的风险，提高RA-PLT患者的生存时间。对于RA-PLT患者，可考虑进行TCM治疗，以减少再入院的风险。