贝伐珠单抗联合TC 化疗方案对卵巢癌患者血清炎性因子及肿瘤标志物的影响

郎晓东，王虹，朱建凤

（安丘市人民医院肿瘤内科，山东潍坊 262100）

“手术-化疗-维持治疗”是卵巢癌的规范化治疗步骤。化疗药物毒性大,临床缓解率低,现代医学一直致力于攻破肿瘤患者化疗不耐受的难题。 研究证实,血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤病理性新血管生成及肿瘤的生长进展、转移侵袭等过程中扮演了重要角色[1]。在缺氧或炎症刺激下,VEGF 的分泌可显著增加。贝伐珠单抗是美国第一批被批准用于卵巢癌治疗的靶向抗血管生成药物, 并于2018 年首次被批准与常规紫杉醇和卡铂（TC）化疗方案联合使用以治疗卵巢癌。 与单用TC 化疗方案相比,联合静脉使用贝伐珠单抗可延长卵巢癌患者的无进展生存时间,但对患者体内炎症的控制效果尚不明确。 基于此,本研究选取安丘市人民医院肿瘤内科2021 年7 年—2022 年7月收治的100 例卵巢癌患者为对象,探究贝伐珠单抗联合TC 化疗方案对其血清炎性因子及肿瘤标志物的影响。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取安丘市人民医院肿瘤内科收治的100 例卵巢癌患者为研究对象, 按照随机数字表法分为两组,每组50 例。 对照组年龄48~65 岁,平均年龄（56.50±7.72）岁；黏液性卵巢癌11 例,浆液性卵巢癌35 例,透明细胞癌4 例；国际妇产科联盟（FIGO）分期：Ⅰ~Ⅱ期15 例, Ⅲ~Ⅳ期35 例；47 例为中低分化,3 例为高分化。 观察组年龄46~66 岁,平均年龄（56.19±8.96）岁；黏液性卵巢癌10 例,浆液性卵巢癌37 例,透明细胞癌3 例；FIGO 分期：Ⅰ~Ⅱ期13 例,Ⅲ~Ⅳ期37 例；46 例为中低分化,4 例为高分化。两组患者的各项一般资料比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）,具有可比性。 本研究已获：医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准

纳入标准：符合卵巢癌诊断标准[2],经辅助实验室检查、细胞学检查、病理组织学检查确诊；年龄18~80岁；入组前未接受过放化疗；血常规、肾功能等指标符合化疗标准；化疗前未接受过减瘤手术；签署知情同意书。排除标准：卵巢转移性癌；预计生存期<6 个月；合并血液疾病、脑血栓；心、肺等重要器官衰竭；伴有意识障碍或精神认知异常,无法配合本研究。

1.3 方法

两组患者化疗前均采用相同的预处理： 化疗前12 h 及化疗前6 h,口服20 mg 地塞米松；化疗前30~60 min,静脉滴注300 mg 西咪替丁,并口服50 mg 苯海拉明。

对照组采用TC 化疗方案。给予患者紫杉醇注射液（海口奇力制药股份有限公司,国药准字H20063169,规格：5 mL:30 mg）静脉滴注,药物剂量175 mg/m2,首次静脉滴注时间为3 h；同时给予患者注射用卡铂（齐鲁制药有限公司,国药准字H10920028,规格：0.1 g）静脉滴注,给药标准根据Calvert 公式计算：时间曲线下面积（AUC）×[肌酐清除率（Ccr）+25],取值为5。21 d为一个疗程,共治疗3 个疗程。

观察组在对照组基础上采用贝伐珠单抗靶向治疗。给予患者贝伐珠单抗注射液[海正生物制药有限公司,国药准字S20210047,100 mg（4 mL）/瓶]静脉滴注,药物剂量15 mg/kg,首次静脉滴注时间为90 min。1次/周,3 周为1 个疗程,两个疗程间需间隔3 周,共治疗3 个疗程。

1.4 观察指标

（1）肿瘤标志物。 治疗前后,取患者静脉血3~4 mL,以3 000 r/min 转速离心10 min,取血清置于EP 管中超低温保存待检。 应用贝克曼IAMMGE 采用ELISA 法测定肿癌抗原（CA125）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）、肿瘤干细胞标志物CD133、血管内皮生长因子（VEGF）水平。（2）炎性因子。治疗前后,取患者静脉血3~4 mL,以3 000 r/min 转速离心10min,取血清置于EP 管中超低温保存待检。应用BXS05-SN-6105型γ 放射免疫计数器采用放射免疫分析法测定白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、干扰素-γ（INF-γ）水平。 （3）毒副反应。 应用WHO 制定的抗癌药物毒副反应分级标准评估, 等级分为0~4 级,0 级为无毒副反应,1 级为轻度恶心、呕吐、出血、脱发、发烧、疼痛、血尿、感染、红色瘀点、便秘等症状,2~4 级为1 级症状持续加重,3 级可伴有感觉异常、 运动障碍,4 级可能出现瘫痪或昏迷。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。 计量资料用（±s）表示,采用t检验；计数资料用[n（%）]表示,采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组肿瘤标志物水平比较

治疗前,两组的CA125、CD133、TSGF、VEGF 水平比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后,两组的各项肿瘤标志物水平均降低, 且观察组的CA125、CD133、TSGF、VEGF 水平均低于对照组,组间差异有统计学意义（P<0.05）。 见表1。

表1 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较,#P<0.05

?

2.2 两组炎性因子水平比较

治疗前,两组的INF-γ、IL-6、IL-10 水平比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后,两组的各项炎性因子水平均改善, 且观察组的IL-6 水平低于对照组,INF-γ、IL-10 水平均高于对照组, 组间差异有统计学意义（P<0.05）。 见表2。

表2 两组炎性因子水平比较（±s）

表2 两组炎性因子水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较,#P<0.05

?

2.3 两组毒副反应比较

两组的毒副反应发生率比较,差异无统计学意义（P>0.05）。 见表3。

表3 两组毒副反应比较[n(%)]

3 讨 论

现阶段,临床针对卵巢癌多采用手术为主,化疗、放疗等为辅的综合治疗。 部分患者的肿瘤组织较大,手术无法完全切除, 只能通过部分切除减轻瘤负荷,之后采用辅助化疗清除术中残留的癌细胞、腹壁种植结节及腹腔转移灶。 TC 化疗是卵巢癌的一线化疗方案,紫杉醇的作用机制是加速微管蛋白聚集,提高微管稳定性,特异性作用于肿瘤细胞周期G 期和M 期,抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖,从而阻碍肿瘤的细胞复制和促进细胞凋亡[3]。卡铂则主要通过干扰DNA 螺旋解链和合成,抑制细胞复制,杀伤肿瘤细胞[4]。 但传统的化疗方案缺乏靶向性,对肿瘤周围正常组织及器官存在较大杀伤性,患者需要承受巨大的药毒痛苦。

贝伐珠单抗为抗血管生成靶向药物。 王慧萍等[5]的研究指出,采用贝伐珠单抗联合常规化疗治疗晚期卵巢癌,能抑制新生血管形成,改善患者免疫状态。陈远航等[6]的研究证实,放化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗可延长晚期卵巢癌患者生存时间。 本研究结果显示, 观察组治疗后的CA125、CD133、TSGF、VEGF 水平均低于对照组,组间差异有统计学意义（P<0.05）,说明贝伐珠单抗联合TC 化疗方案能有效抑制肿瘤血管生成,减少肿瘤细胞的生长。 贝伐珠单抗的作用机制包括：（1）与内源性VEGF 竞争性结合VEGF 受体（VEGFR）,抑制VEGF 的生物活性,阻断肿瘤细胞和基质细胞分泌VEGF,减少新生血管形成,并通过抑制血管内皮细胞DNA 复制, 阻断肿瘤细胞的营养供应,继而抑制肿瘤生长；（2）通过调控人体抑癌基因p53、原癌基因人表皮生长因子受体2（HER-2）的表达,使二者水平保持平衡,从而延缓肿瘤细胞的生长与转移[7-8]。 朱永东等[9]的研究结果显示,贝伐珠单抗联合TC 化疗方案能降低卵巢癌患者的血清CA125水平,提高其生活质量。

正常的宿主基质细胞、肿瘤细胞和炎性细胞浸润组成了肿瘤微环境。减弱卵巢癌患者周围微环境中的炎性因子活性, 能刺激其体内的抗肿瘤免疫反应,逆转化疗药物的抗性。 张善存等[10]的研究指出,贝伐珠单抗联合TC 化疗方案能有效缓解炎症,抑制肿瘤生长,延长患者的生存时间。本研究结果显示,观察组治疗后的IL-6 水平高于对照组,INF-γ、IL-10 水平均低于对照组,组间差异有统计学意义（P<0.05）,说明贝伐珠单抗联合TC 化疗方案能有效控制卵巢癌患者体内的炎症反应,增强机体免疫,提升抗肿瘤反应。考虑原因为,贝伐珠单抗可通过抑制肿瘤新生血管形成而减弱肿瘤组织的炎症刺激。 本研究结果还显示,两组的毒副反应发生率比较,差异无统计学意义（P>0.05）,提示卵巢癌患者采用贝伐珠单抗联合TC 化疗方案治疗的耐受性良好。

综上所述,在TC 化疗的基础上联合贝伐珠单抗靶向治疗卵巢癌, 能有效降低其血清肿瘤标志物水平,抑制体内炎症反应,且毒副反应未明显增加,患者易耐受,值得临床推广使用。