公民逝世后器官捐献老年供肝肝移植短期疗效单中心分析

黄帆，吴若林，陈广厚，郑可中，方皓舒，王国斌，赵红川

1.安徽医科大学第一附属医院高新院区 肝胆胰及移植外科，安徽 合肥 230032；2.安徽医科大学 基础医学院，安徽 合肥 230022

肝移植是终末期肝病最有效的外科治疗手段，因肝供体短缺，不少患者在等待期间因原发病进展而死亡，供需矛盾成为当今肝移植领域首要障碍之一。为不断扩大供肝的来源，除了活体肝移植和劈离式肝移植等技术被逐步推广应用于临床实践，超标准供肝的使用也日益增多，尤其是老年供肝，已经成为扩大肝供体来源的重要方式之一[1]。长期以来，不少移植外科医师认为老年肝供体是肝移植术后患者和移植肝存活率最重要的负性影响因素之一，甚至有学者建议老年供肝排除在移植供肝选择范围之外[2-5]。此外，临床实践中，由于担心术后早期移植肝出现无功能或移植肝长期存活率低等严重问题而决定弃用老年供肝的情况时有发生。本研究回顾性分析总结安徽医科大学第一附属医院接受中国公民逝世后器官捐献（China Donation after Citizen’s Death，CDCD）肝移植手术的患者临床资料，旨在探讨老年供肝用于肝移植手术的安全性和临床疗效，以期更好地指导老年供肝在临床肝移植中的使用。

1 资料和方法

1.1 肝受体（患者）一般资料

回顾性收集2015 年1 月1 日至2020 年9 月30 日安徽医科大学第一附属医院肝胆胰及移植外科二病区接受肝移植手术治疗的95例患者临床资料。每例移植术均通过本院伦理委员会审批。

病例纳入标准：（1）符合肝移植手术适应证（良性终末期肝病，肝脏恶性疾病，肝脏代谢性疾病以及急性或亚急性肝功能衰竭，等）；（2）采用CDCD肝供体；（3）患者年龄≥18岁。排除标准：（1）活体肝移植；（2）再次肝移植；（3）劈离式肝移植；（4）联合器官移植。最终79例患者纳入本研究，其中男67例，女12例，年龄23～75岁，平均（46.3±11.1）岁。79例中，原发病为乙型肝炎肝硬化失代偿期27例，急慢性肝功能衰竭24例，原发性肝癌15例，其他原因所致肝硬化12例，先天性多囊肝1例。

所有患者均接受经典原位或背驮式肝移植，常规采用胆管端端吻合的方式；对于肝供体、受体胆管管径严重不匹配的情况，采用T管外引流的方式。患者肝移植术后主要采用他克莫司联合皮质类固醇激素的二联免疫抑制方案，术后2 周内逐日递减停用激素。

根据肝供体的年龄，将79例患者分为老年肝供体组（≥60 岁，n=15）和青年肝供体组（＜60 岁，n=64）。收集患者如下资料：（1）术前指标（性别、年龄、血型、BMI、原发疾病、Child-Pugh评分和MELD评分）；（2）术中指标（手术方式、无肝期、出血量、输血量和手术时间）；（3）术后指标（ICU住院时间、总住院时间、总治疗费用、并发症发生率和总体生存率）。采用Clavien-Dindo外科手术并发症分级系统[6]，收集Ⅲ级及以上并发症发生情况。

随访截止至2022年4月30日，所有患者均获得随访。

1.2 肝供体一般资料

肝供体评估和维护参照《尸体器官捐献供体及器官评估和维护规范》（2019 版）[7]。如怀疑供肝合并有明显脂肪变性，术中快速冰冻病理检查以进一步明确脂肪变性程度，弃用合并有中重度（＞30%）大泡性脂肪变性的供肝。采用原位腹主动脉联合门静脉快速插管低温灌注法进行供体肝肾联合切取手术。

收集肝供体如下指标：性别、年龄、血型、BMI、血型、捐献类型、缺血时间、获取前ICU停留时间、术前血清钠、术前肝功能（包括ALT和AST）、术前TBIL。

老年肝供体组男12例，女3例，平均年龄（64.8±4.9）岁，中国一类脑死亡器官捐献（DBD）1例，中国二类心死亡器官捐献（DCD）3 例，中国三类脑-心双死亡器官捐献（DBCD）11例；青年肝供体组男56例，女13例，平均年龄（43.0±11.7）岁，DBD 7例，DCD 4例，DBCD 53例。

1.3 统计学分析

全部数据录入Excel中，应用SPSS 21.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，两组比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数（最小值，最大值）表示，两组比较采用非参数检验（秩和检验）；计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝供体的临床资料比较

两组肝供体在性别、血型、BMI、捐献类型、冷缺血时间、热缺血时间、ICU住院时间、术前血清钠、术前ALT及AST、术前TBIL方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。捐献类型：DBD，中国一类脑死亡器官捐献；DCD，中国二类心死亡器官捐献；DBCD，中国三类脑-心双死亡器官捐献。

表1 老年与青年肝供体组临床资料的比较

2.2 两组肝受体（患者）围手术期临床资料比较

两组患者在肝移植术前资料（性别、年龄、血型、BMI、原发病、Child-Pugh评分、MELD评分）以及术中资料（手术方式、无肝期、出血量、输血量、手术时间）方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在ICU住院时间、总住院时间和住院总费用方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 接受老年与青年肝供体患者围肝移植手术期临床资料的比较

接受老年肝供体组无术后早期（＜3个月）死亡病例；本组中位随访时间32.0（9.5～61.5）个月，随访期间死亡4例（26.7%），其中3例术后出现胆道并发症；本组共6 例（40%）患者术后出现Ⅲ级及以上严重并发症。接受青年肝供体组无早期死亡病例；本组中位随访时间29.0（0.5～73.0）个月，随访期间死亡13 例（20.3%）；本组共24例（37.5%）患者术后出现Ⅲ级及以上并发症。分别对两组病死率（χ2=0.291，P=0.728）、Ⅲ级及以上并发症发生率（χ2=0.032，P=0.857）进行比较，差异均无统计学意义。老年肝供体组的患者肝移植术后死亡的原因详见表3。

表3 老年肝供体组患者肝移植术后死亡的原因

2.3 两组患者肝移植术后生存率的比较

接受老年肝供体组术后1年和2年总体生存率分别为86.7%和77.0%，接受青年肝供体组术后1年和2年总体生存率分别为81.3%和77.8%。两组累积生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0.035，P=0.851），见图1。

图1 两组患者肝移植术后累积生存率比较

3 讨论

为解决肝移植手术的供需矛盾，扩大并安全使用边缘供体是解决方案之一，其中提高对老年肝供体的捐献率和使用率是增加潜在供体数量的有效策略之一[1]。在欧洲及美国60岁以上的老年供体肝脏使用率均在逐渐增加[8-9]。虽然老年供体逐渐增加，但肝脏产出率却很低，弃用率也很高[10]。肝脏的血流、合成、分泌和代谢功能均会受到老龄化的影响；另外，老年供体在疾病状态下或者需要更强的代谢能力的时候，反应能力也明显下降[11]。这些都是影响老年肝供体用于肝移植手术的重要因素。

目前关于老年肝供体的年龄没有统一标准，一些研究者将肝供体年龄≥60岁定义为老年供肝[5，9，12]。本研究也采用了该标准。本研究中，老年肝供体组和青年肝供体组两组供体获取前的各项指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在接受肝移植术的术前资料、术中资料及术后资料方面比较，差异均没有统计学意义（P＞0.05）。在此基础上，本研究进一步对两组病死率和Ⅲ级及以上严重并发症发生率进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。老年肝供体组肝移植术后无一例出现早期死亡，也没有出现原发性移植物无功能，或者肝功能恢复延迟情况，说明患者接受老年肝供体肝移植术后肝功能恢复尚可。但老年肝供体组患者术后胆道并发症多见（3例），这可能与老年肝供体存在动脉硬化、动脉内外膜分层有关。本研究中，两组患者肝移植术后累积生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明在严格的肝供体评估筛选下老年供肝是可以为临床肝移植使用的。因病例数量原因，本研究没有将肝供体死亡分类作为独立影响因素，是不足之处。

既往研究认为，接受老年供肝的患者在肝移植术后总生存率低于接受年轻供肝者[4，13-14]。美国Halazun等[10]开展的一项研究显示，老年肝供体组的患者肝移植术后1年和3年总体生存率分别为83%和72%，显著低于年轻肝供体组的87%和78%（P＜0.0001）；但研究者通过去除高危因素（受体年龄＞60岁、术前ICU时间、手术史、术前透析，等）的移植患者后再与年轻肝供体组进行分析，两组生存率则没有明显差异。本研究中，接受肝移植的患者围手术期也避免了此类高危因素，经过分析两组总体生存率没有差异（P＞0.05）。此外，Halazun等[10]的研究还发现老年肝供体组的患者肝移植术后再移植率为8.4%，显著高于对照组的4.9%（P=0.0001）；而本研究并未出现患者因接受老年供肝需再次肝移植的情况，可能与本研究的病例数不多有关。Ghinolfi等[15]回顾性分析提示供体年龄是移植肝失功（graft loss）的独立危险因素，本研究尚未发现因使用老年供肝出现原发性移植物无功能的情况。Roullet等[12]研究认为，不同年龄组供肝后，肝移植患者术后血管及胆道并发症，HCV复发，肝癌复发，及术后1、5、10年的累积生存率差异均无统计学意义；研究者经过分析，移植肝失功的危险因素包括肝供体血清谷丙转氨酶高峰值（transaminase peak），需要再次肝移植，以及冷缺血时间较长，而肝供体的年龄并非危险因素。也有学者认为，虽然老年供肝不影响移植肝的存活率，但老年供肝并不适用于急诊肝移植术和再次肝移植术[3]。本研究中，两组患者基线资料无统计学差异，肝移植后两组死亡病例的术前MELD评分也无统计学差异；但在老年肝供体组中，肝移植术后死亡的4例中有3例MELD评分≥30分，提示患者肝移植术前疾病危重程度可能影响老年供肝的移植预后[3，10]。

从本研究结果看，老年肝供体可以被安全地应用于肝移植术中，患者肝移植术后能够获得良好的近期生存效果，这与术前严格评估肝供体有关。本中心在器官获取前常规进行肝组织活检，排除明显的脂肪变性或纤维化；如术前不能完成组织活检，则术中快速冰冻病理检查以进一步明确脂肪变性程度，弃用合并有中重度（＞30%）大泡性脂肪变性的供肝[5]。本研究中所有老年供肝均行病理检查。老年肝供体组在肝移植术后发生Ⅲ级及以上并发症以及死亡的病例中，肝供体的病理检查均无明显供肝禁忌。另外，在进行供肝获取时，要尽可能消除影响移植肝预后的肝供体危险因素，如心跳停止、有心肺复苏史、ICU停留时间长、高钠血症、需要使用大剂量血管活性药物等[3]。因此器官获取前器官维护对供肝的质量尤为重要（潜在供体在未获取前要求对供体进行维护，例如高钠血症的就诊，避免心肺复苏，等）。另外，供肝获取尽可能避免延长热缺血时间。低温灌注开始后尽可能保证每个操作环节在低温环境下进行，也是保证器官功能和质量的必要措施[16]。