Mazabraud 综合征的临床、影像学及病理学特征：1 例报道暨文献复习

沈艳，杨通，陈贵东，古婉仪

510260 广州，广州医科大学附属第二医院 病理科

Mazabraud 综合征是以单骨性或多骨性的纤维结构不良（fibrous dysplasia，FD）合并单发或多发性肌内黏液瘤（intramuscular myxoma，IM）为临床特征的罕见疾病［1］，发病率约1/1 000 000（www.orpha.net）。由于该疾病常缺乏明显的临床症状，并且临床工作者认识不足易导致漏诊，预计其发病率可能高于预期。 鉴于骨病变恶性转化的风险增加，有必要提高对Mazabraud 综合征的认识，避免误诊、漏诊。现报道我院收治的1 例Mazabraud 综合征，并复习相关文献，探讨其病因、临床特点和病理学特征，以期加深临床医师对该疾病的了解。

1 病例报道

患者，女性，57 岁，因左臀部肿物3 年余伴左髋部疼痛1 月，于2021 年6 月入院。自述平素身体良好，否认既往有外伤史或肿瘤史。入院后彩超显示左大腿根部内侧皮下约3.8 mm 处脂肪层大小约66 mm× 23 mm× 39 mm 混合回声团块，边界尚清晰，形态欠规则，内部回声不均，可见液性暗区，后方回声增强。X 线检查显示左侧髂骨、左侧股骨上段骨质密度不均匀，见斑片状低密度影及稍高密度影（图1A）。MRI 示左侧股骨上段、髋臼、坐骨、髂骨见多发片状异常信号，为T1WI 低信号混杂点状高信号，T2WI 及压脂序列混杂高信号，DWI 高信号，增强扫描可见不均匀强化（图1B）。左侧大腿内侧软组织见肿块影，范围约4.2 cm×2.8 cm，为T1WI 低信号、T2WI 高信号、压脂序列高信号，增强扫描为不均匀增强，边缘见环形强化（图1C、D）。

图1 本病例的影像学表现Figure 1.Imaging Features of Present Case

完善相关检查后，行左臀部肿物切除术及左股骨近端骨病灶刮除及植骨术。切除和刮除组织分别送病理检查。大体观察见：（1）左臀部肿物，大体为椭圆形，表面光滑，似有包膜，附着少量脂肪，大小5.5 cm×4.0 cm ×2.8 cm，切面呈实性，灰白色，质软，有光泽，呈胶冻样（图2）；（2）左股骨近端骨病灶刮除标本：碎组织一堆，约4.5 cm×4 cm×1.5 cm，灰白色，质较韧，刀切有砂砾感。镜下观察见：（1）左臀部肿物：肿瘤细胞稀疏，间质富含黏液样基质，可见疏松的网状纤维，血管稀少（图3A）。细胞小且大小较一致，胞浆少，嗜酸性，呈梭形或星芒状，核呈圆形或梭形，固缩深染，无异型性，无核分裂像（图3B）。肿瘤周围可见不完整的假性纤维包膜包绕，可见肿瘤细胞侵入脂肪间，与周边肪组织分界不清（图3C）；（2）左股骨近端病灶：由增生的纤维样组织和不成熟的编织状新生骨构成，两者比例在不同区域多少不等。纤维样组织主要由纤维母细胞样梭形细胞构成，形态温和，无明显异型性，核分裂少见；编织状新生骨主要为纤细、形态不规则、弯曲的的骨小梁，呈“C””J”等英文字母形，骨小梁之间缺乏彼此连接，表面未见明显骨母细胞衬覆（图3D）。局部间质见黏液样变及散在或灶性泡沫样组织细胞浸润。免疫组织化学染色发现，左臀部肿瘤细胞呈vimentin 阳性，Desmin、S-100、SMA、CD34、MUC4 均阴性。结合相关结果，本病例最终诊断为：Mazabraud 综合征（左股骨近端FD 合并左臀部IM）。患者术后门诊随访1 年10 个月，未见复发或恶性转化。

图2 软组织肿物大体标本Figure 2.Gross Specimen of Soft Tissue Tumor

图3 本病例的病理学特征Figure 3.Pathological Features of Present Case

2 讨 论

1926 年Henschen［1］首次报道了1 例FD 同时伴发周围多发性IM 的病例，1957 年Mazabraud 进一步详细阐述了FD 与IM 之间的病理相关性，并以自己的名字将其命名为Mazabraud 综合征［2］。这是一种罕见的散发性疾病，病因尚不明确。近年来，分子遗传学研究显示FD 和IM 都与GNAS1 基因突变有关［3-4］，且突变热点几乎均位于第8 外显子，提示GNAS1 基因突变在Mazabraud 综合征发病中起着决定性作用。人G 蛋白分为激活型（Gs）和抑制型（Gi）两种，由α、β、γ亚基组成，在细胞跨膜信号传递中起重要作用。α亚基是其活性亚基，含有GTP和 GDP 结合位点并具有GTP 酶活性［5］。GNAS1 基因突变可导致其编码蛋白Gsa 的GTP 酶活性丧失，引起腺苷酸环化酶异常激活，继而导致细胞内第二信号cAMP 的过表达，最终引起间充质细胞的前体细胞异常增殖［6-7］，导致FD 和IM。由于GNAS1 基因突变发生在体细胞，因此病变组织中突变细胞和正常细胞呈镶嵌分布，而其突变发生的时段和突变细胞的位置、比例决定了发病年龄、病变的范围和严重程度。这从分子机制方面诠释了Mazabraud 综合征临床表现的异质性。目前FD 和IM 的GNAS1基因突变研究多为非Mazabraud 综合征病例，而Mazabraud 综合征极为罕见，迄今对其GNAS1 基因突变研究的文献报道十分有限。国内唐娟等［8］曾研究了1 例Mazabraud 综合征的GNAS1 基因突变情况，在其FD 中发现了该基因的热点突变，即第8 外显子中的第201 位密码子突变为CGT →TGT，但在同一患者的IM 中未检测到突变，究其原因，可能因基因突变细胞太少而导致假阴性结果。Cox 等［9］对其报道的2 例Mazabraud 综合征的其中1 例进行了GNAS1 基因突变分析，发现FD 和IM 均发生了相同的热点突变，即在第201 位密码子均发生了R201H突变。欧洲一项多中心研究对32 例Mazabraud 综合征的流行病学及临床特点进行了回顾性分析，其中在6 例行GNAS1 基因突变检测的IM 中，发现5 例均存在第8 外显子的热点突变，但在这些患者的FD 病变中，因无标本可获取而未能确定FD 病变的突变是否与IM 的突变相匹配［10］。最近，Kašpar 等［11］对其报道的1 例Mazabraud 综合征进行了GNAS1 基因突变分析，在患者的FD 和IM 组织中均检测到了R201H热点突变。这些研究结果进一步证实了GNAS1 基因突变是Mazabraud 综合征的重要病因机制。

Mazabraud 综合征好发于女性，男∶女为1∶2。FD 中位发病年龄为40 岁。根据Vescini 等［12］对Mazabraud 综合征的回顾性研究和文献复习，100 例骨病变中，77 例为多骨性损伤（占77%），常见于股骨和盆骨，也可发生在胫骨、肋骨、颅骨等部位；在单侧和单骨性损伤中，右侧较左侧更多见（57% vs 43%）。IM 发病中位年龄为47 岁，平均比FD 晚6.5年发病，也可单发或多发， 以多发为主（占60%），右侧较左侧更多见（61% vs 39%）。最常见于四肢、肩和臀部肌肉内，尤其大腿最多见，占一半以上。少数情况下，IM 还可见发生在头颈部、胸壁、腹膜后、皮下及关节附近［13］。Hagelstein-Rotman 等［14］报道了来自荷兰、美国和法国三级转诊中心就诊的30 例Mazabraud 综合征患者，发病中位年龄为42 岁，女性20 例（67%），男性10 例（33%），其中26 例患者被诊断为多骨性疾病（87%），29 例患者的IM 位于骨性FD 病变附近（97%）。赵红叶等［15］于2008 年报道了国内首例Mazabraud 综合征，该患者为女性，60 岁，以右大腿腘窝肿块为首发症状，临床表现为右侧股二头肌内近腘窝处单发IM 及同侧股骨上段单骨性FD。其后，国内先后报道了数例Mazabraud 综合征，均为个案报道，年龄从23 岁至70 岁不等，无明显性别差异，全部病例均以软组织肿块为首发症状，多数病例IM 为单发，骨病变中所有病例均累及股骨，约一半病例为多发性骨损伤，左右侧比例基本相同［16-18］。上述临床特点与文献报道有出入，可能与国内病例报道太少而造成的偏差有关。我们报道的这例为57 岁女性患者，FD 表现为多骨型，病变累及左侧股骨上段、髋臼、坐骨及髂骨，即骨性病变见于左侧股骨和左侧盆骨；IM 发生在大腿根部，也是左侧，贴近坐骨结节，临床误认为是坐骨结节囊肿。值得一提的是，解剖学上，本例IM 位于皮下脂肪深层，术中见肿瘤一侧紧贴深筋膜（肌筋膜），而并非发生在肌肉内。根据发现左臀部肿物3 年余的病史，推测IM 发病至少在4 年前；而FD 临床主要表现为近期骨疼，由于之前无手术史、骨折史且无任何骨骼影像学检查，因此无法推测FD 发生的大概年龄及是否早于IM 发病。

Mazabraud 综合征中的FD 其临床症状与病变部位和骨损范围、程度有关，可表现为局部膨隆和肿块、疼痛、畸形等。影像学上，通常表现为界限清楚的低密度膨胀性溶骨性病变，病灶周围骨皮质厚薄不一，边缘有致密硬化，无骨膜反应［19］。FD 典型X 线表现为毛玻璃样外观，周围有致密的骨质，边界清晰，皮质通常完整，但由于膨胀性病变而可能变薄；如果存在软骨岛，在X 线上可呈现爆米花样钙化［20］。MRI 在T1WI 上表现为均匀的低信号，而在T2WI 加权像上表现为混杂信号或高信号，在T1 和T2 加权序列上硬化缘表现为低信号带［21］。CT 主要表现为骨性膨胀伴特征性毛玻璃样改变，有助于更好地显示病变范围，在评价基质矿化、假分隔、扩张、皮质变薄和病理性骨折方面更敏感［22］。ECT 表现为病灶处代谢异常活跃［23］。本病例X 线显示左侧髂骨、左侧股骨上段髓腔内溶骨性病变，密度不均匀，见斑片状低密度影及稍高密度影，呈皂泡样改变，边缘硬化不明显，无骨膜反应。在MRI 上，病变表现为T1WI 低信号混杂点状高信号，T2WI 及压脂序列混杂高信号，DWI 高信号，增强扫描可见不均匀强化。组织学上，正常骨小梁及骨髓被大量增生的纤维样组织所替代，其内散在分布着大小不等、形态不一的骨小梁，排列紊乱、无序，缺乏彼此连接，表面未见明显骨母细胞衬覆。

Mazabraud 综合征中的IM 临床上可无任何症状，通常患者因肿块不断长大而就医，偶尔可伴有疼痛。影像学上，IM 往往发生在FD 区域附近，通常表现为软组织内界限清楚、均质的低密度团块影。X 线呈非特异性软组织肿块，但由于敏感度较低，约一半病例可显示正常结果［24］。MRI 表现包括T1WI上的低信号，T2WI 上的高信号，以及对比增强期的不同模式，包括不均匀或斑片状和周边增强等［25］。CT 通常显示为边界清楚的均匀软组织肿块，其密度高于水，低于周围肌肉组织，大约50%的病例可见轻度弥漫性增强或周边和间隔增强［26］。IM 的这些影像学特征与囊肿或其他黏液样软组织的良性/恶性肿瘤高度相似，鉴别难度较大，但如果存在多个病灶，应该考虑到一种综合征的可能，如Mazabraud 综合征或神经纤维瘤病。我们这例IM 为单发病灶，MRI 表现与文献报道相符，T1WI 为低信号，T2WI 为高信号，增强扫描为环形强化，结合多发性骨损害，影像学上考虑为软组织恶性病变。组织学上，肿瘤组织细胞稀少，呈梭形或星芒状，无异型性，无核分裂像，间质血管稀疏，富含大量黏液样基质；肿瘤与周围组织分界不清，形成不完整的纤维包膜。免疫表型呈vimentin 阳性，CD34、SMA 和Desmin 不同程度表达，S100 阴性［13］。本例除vimentin 阳性外，其余标记均为阴性。IM 属于良性间叶源性肿瘤，基本不恶变，与其他富含黏液、更具侵袭性的病变（如血管黏液瘤、黏液性纤维肉瘤、黏液性脂肪肉瘤等）的鉴别依赖于病变内缺乏高细胞密度、核分裂像和血管。对于形态学及免疫表型不典型的病例，GNAS1基因突变分析将有助于IM的精确诊断［4，27-28］。另外，在熟知Mazabraud 综合征的情况下，相关的FD 的存在也提示软组织病变为良性性质的可能。

Mazabraud 综合征偶可同时伴发McCune-Albright 综合征，后者临床表现为多骨性FD、皮肤咖啡牛奶色素斑和内分泌功能异常［29］。McCune-Albright综合征中的FD 均为多骨性病变，病因也与GNAS1基因突变有关［30］。皮肤色素斑一般分布在有骨病变的同侧。内分泌功能异常可表现为性早熟、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、生长激素分泌过多、糖尿病、库欣综合征、多囊卵巢和乳腺纤维腺瘤病等。McCune-Albright 综合征发病性别差异与Mazabraud 综合征相似，也好发于女性，女∶男约为2∶1。但根据Biazzo 等［31］的病例报道和文献复习以及后继其他学者的个案报道［32-33］，Mazabraud 综合征同时伴发McCune-Albright 综合征的患者几乎均见于女性，13 例中仅1 例为男性，女∶男 ＞ 10∶1，提示两种综合征伴同的患者比任一综合征单发的患者，更常见于女性，但这种性别差异有待更多病例积累证实。

Mazabraud 综合征的治疗方面，对于IM 可行局部手术完整切除，在充分认识这一综合征的情况下，可避免因误诊为恶性而导致的过度扩大切除。FD若为无症状病变，一般不需要治疗，只需连续随访。症状性FD 的治疗通常是非手术治疗，包括双膦酸盐和非甾体抗炎药等用于缓解疼痛［34］。 对于高应力部位（如股骨近端）有症状的、较大的或进行性的病变，以及非手术治疗无效的患者，多主张手术治疗。 FD 手术的目的是预防或治疗畸形和稳定病理性骨折［35］。最常用的手术方法为刮除和植骨术，加或不加内固定［36-37］。但由于手术常难以取得满意效果，目前还没有有效的、成熟的医学治疗方法。最近，有研究显示地舒单抗（denosumab）可直接靶向作用于FD 病变中异位的破骨细胞，促进基质细胞向成骨细胞分化，从而抑制病变发展［38］，同时能够有效缓解双膦酸盐治疗无效的FD 患者的疼痛［39］，因而denosumab 被认为是治疗FD 前景看好的药物。但停药后导致的反弹相关骨折、颌骨坏死及危及生命的高钙血症等副作用，使denosumab 的临床应用受到限制，后续需要进一步的研究来确定治疗的最佳剂量和持续时间［40］。FD 因经放疗后易诱发恶变，因而禁忌放疗。

Mazabraud 综合征的IM 一般不恶变，但在手术切除后可复发，通常认为其复发率低。但Majoor等［10］对Mazabraud 综合征的20 例IM 患者在手术切除后进行了长期随访，发现其中6 例（30%）复发，复发时间为手术后1.9～16.0 年，中位年限为8.5年。这些研究结果提示Mazabraud 综合征的IM 具有较高的复发率，而且术后复发似乎是一个非常缓慢而持久的过程。孤立性IM 和Mazabraud 综合征的IM 均存在GNAS1 基因突变，提示两者可能具有相同的发病机制。然而，Silver 等［41］对17 例孤立性IM 经手术切除后的患者进行平均7 年（1 至20 年不等）的随访，发现无1 例复发；而Mazabraud 综合征的IM 如前所述，具有相对较高的复发率。这表明两个实体之间存在差异。Mazabraud 综合征中IM的较高复发率可能与组织学特征（如高细胞性）以及多发性IM 以不同速度发展有关，但确切因素仍有待进一步研究。

Mazabraud 综合征的FD 为良性病变，偶可发生恶性转化，形成骨肉瘤、软骨肉瘤或高级别梭形细胞肉瘤［42］，但依据报道的整体数据，目前认为其恶变率较高，可达6%［43-44］。因此，对Mazabraud 综合征患者进行影像学长期监测是十分必要的，其中全身MRI 是目前首肯的最佳监测方法。本例经每半年一次的MRI 复查监测，至今随访1 年10 个月，未见IM 复发或FD 恶性转化。

总之，Mazabraud 综合征虽罕见，但影像学表现具有一定特征，最终确诊依赖于病理学检查。与孤立性FD 多发生在儿童和青少年期不同，Mazabraud综合征中的FD 多出现在较晚的成年期。因此，对于发病年龄上可疑的FD 患者，应注意有无合并IM。反之，对于IM 的患者，也须警惕有无FD 存在。遵循从“怀疑”再到“验证”这一诊断思维模式，Mazabraud 综合征诊断的准确性和检出率将会得到进一步提高，从而有效避免误诊、漏诊。

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