胃肝样腺癌：一项多中心病例分析暨文献复习*

申静漪，魏登文，杨含腾，马琛茹，丁方回，关泉林

730000 兰州，兰州大学 第一临床医学院（申静漪）；730050 兰州，甘肃省肿瘤医院 胃肿瘤外科（魏登文）；730030 兰州，兰州大学第二医院 普外科（杨含腾）；730000 兰州，甘肃省人民医院 放疗二科（马琛茹）；730000 兰州，兰州大学第一医院 普外科（丁方回），肿瘤外科（关泉林）

1 资料与方法

1.1 病例资料及文献资料纳入

筛选2008 年7 月至2023 年2 月就诊于兰州大学第一医院、兰州大学第二医院、解放军联勤保障部队第940 医院、甘肃省人民医院、甘肃省武威肿瘤医院、延安大学附属医院、延安市人民医院7 所医院且经病理学诊断为HAS 的患者，统计患者的临床资料与病理资料。本次文献回顾通过对数据库的文献进行筛查（知网、万方以及PubMed），检索词：胃肝样腺癌、肝样腺癌、hepatoid adenocarcinoma of the stomach、gastric hepatoid adenocarcinoma，文献发表时间为2000年1 月至2023 年4 月，根据文献描述对来源重复及描述不清的病例进行删除，其余病例纳入统计。

1.2 病例纳入及排除标准

纳入标准: （1）经胃镜手术标本病理学检测或胃镜活检确诊为HAS；（2）患者临床资料完整且病理组织均由两位以上高年资病理科医师阅片报告；（3）患者签署知情同意书。

排除标准: （1）原发部位除胃以外的其他肝样腺癌患者；（2）病理诊断不明的患者；（3）临床资料不全的患者。

1.3 方法

回顾性收集并记录患者的年龄、性别、BMI、主诉、肿瘤大小、肿瘤部位、术前血清学指标、影像学检查、病理学特征、免疫组化结果等数据，并通过门诊复查或电话随访的形式对纳入患者进行随访，随访日期截至2023 年3 月21 日。本研究所纳入所有病历资料均经过伦理委员会批准同意（伦理审批编号：LDYYLL2023-318）。

2 结 果

2.1 患者基本信息

经筛选后，共纳入来自7 所医院的37 例患者，男性30 例（81.08%），女性7 例（18.92%），男女比例约为4.29∶1，患者初次确诊时年龄为39～72 岁，平均年龄（61.95±0.84）岁， 对初次就诊时患者入院记录进行查阅统计，多数患者以腹胀腹痛、消瘦等症状来诊， 24 例患者（64.86%）出现腹痛症状， 22 例患者（59.46%）出现腹胀，10 例患者（27.03%）出现呕血、黑便等消化道出血症状，7 例患者（18.92%）吞咽困难，7 例患者（18.92%）入院时出现不同程度的贫血， 18 例患者（48.65%）近半年内出现不同程度的体重减轻。

2.2 患者影像学及实验室检查

根据患者初次入院影像学报告，29 例患者（78.38%）初次就诊即为进展期（III 期或IV 期），其中10 例患者（27.03%）提示肝转移。平均肿瘤直径（4.98±1.95） cm。术前实验室检查中，21 例（56.76%）患者提示血清AFP 升高，其中12 例患者血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）＞1 000 ng/mL，56 例（48.38%）患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高，5 例（16.13%）患者血清糖类抗原199（carbohydnate antigen 199，CA-199）升高。

2.3 患者病理特征

在37 例患者中，19 例患者组织学病理仅包含肝样分化区，其中1 例患者经病理学确诊为肝胃双原发病灶，该患者为65 岁老年男性，以“腹胀伴腰背部疼痛”就诊，经对症支持治疗后病情缓解，拒绝行进一步抗肿瘤治疗，自行出院。院外随访6 个月，截止随访日期，患者生存良好。18 例患者仅有部分组织提示肝样分化，其中1 例患者表现为混合型腺癌，镜下可观察到非黏附性癌、肝样腺癌及绒毛膜癌分化区域，2 例患者伴有神经内分泌分化，1 例患者伴有粘液腺癌及普通腺癌分化区。所纳入HAS 患者肿瘤分化程度普遍较低，其中低分化腺癌患者22 例，占59.46%，中低分化腺癌患者3 例，占8.11%，中分化腺癌患者8 例，占21.62%。29 例患者行Ki67 检测，23 例患者Ki67 ＞50%，6 例患者Ki67 ≤50%，6 例患者行SALL4 检测，均提示阳性。5 例患者行CDX-2检测，均有不同程度阳性表达，21 例患者行GCP-3 检测，19 例阳性表达。19 例患者行Hep-Par1 蛋白检测，12 例阳性表达。根据美国癌症联合委员会第8 版胃癌TNM 分期对所筛选患者进行分期，III 期患者18例（IIIA 期7 例、IIIB 期3 例、IIIC 期8 例），占48.6%，IV 期患者12 例（32.4%）；II 期患者6 例（16.2%）；I期患者1 例（2.7%）。

2.4 诊断与治疗

纳入的37 例患者中， 4 例患者拒绝治疗出院，33 例患者接受临床治疗，其中21 例患者接受了辅助化疗，3 例患者在术前接受了新辅助化疗。共30 例患者接受了手术治疗，其中 3 例患者采取姑息性手术，27 例患者行根治性手术治疗（15 例患者行全胃切除术）。手术患者术后病理报告提示23 例患者伴有淋巴结转移，平均淋巴结清扫数（24.53±19.05）个，3 例（10.3%）患者在手术后出现了吻合口漏。

2.5 随访

以手术日期（未接受手术者以初次病理确诊日期）作为起始日期，以死亡作为终点，对筛选的37例患者进行随访，患者随访时间为1～54 个月。中位随访时间为11 个月，期间3 例患者失访，截至随访日期， 20 例患者死亡。最短生存时间仅1 个月，患者为54 岁女性，以上腹部疼痛前来就诊，于2020 年6 月行腹腔镜下远端胃大部切除术后因疼痛无法进食，于术后1 月死亡。最长生存时间为54 个月，患者为49 岁女性，以上腹部疼痛来诊，初步诊断为贲门恶性肿瘤，于2018 年9 月30 日行全胃切除术+D2 淋巴结清扫，术后行多西他赛+奥沙利铂+替吉奥方案（SOX 方案）化疗6 周期，期间未见远处转移，截至随访日期，患者生存良好。除3 例失访患者外，其余34 例患者1 年OS 为44.12%（表1）。

红联村钢架大棚一大茬辣椒，收入7000元/0.05hm2，投入1500元/0.05hm2，纯收入5500元 /0.05 hm2；头茬西瓜二茬甘蓝，收入 6 000元 /0.05 hm2，投入1 200 元 /0.05hm2，纯收入 4 800 元 /0.05 hm2；头茬甜瓜二茬笋子，收入10 000元/0.05 hm2，投入2 000 元 /0.05 hm2，纯收入 8 000 元 /0.05 hm2；一大茬秋葵，收入5500元/0.05hm2，投入1000元/0.05hm2，纯收入4500元/0.05hm2。

表1 37 例HAS 患者的临床特点及治疗Table 1.Clinical Characteristics and Treatments of 37 HAS Patients

（续表1）

2.6 文献回顾结果

经筛选后，共纳入国内外发表的81 篇相关文献中1 380 例患者（表2～3），所纳入文献多为个案报道及单中心病例回顾研究，通过对纳入文献进行回顾后发现，HAS 分布具有地域性，已发表的病例报告主要来自于亚洲地区，其中以中国最为多见，其次是日本、韩国等亚洲国家，欧洲国家偶有单个散发病例报道［7］，在国内，HAS 相关病例的报道以沿海地区最为多见，西北地区少有病例报道。既往研究表明，HAS多好发于老年男性，发病部位以胃窦部最为常见，多数患者伴有术前血清AFP 的升高［8-10］。本次文献回顾也获得了相同结论，在所纳入的1 380 例患者中，男性1 062 例（76.96%），女性318 名（23.04%），男女比例约为3∶1，发病部位以胃下部最多，占41.77%，其次为胃上部，占30.97%，胃中部和混合部位则分别占19.52 和7.74%。在1 380 例病例中，151 例详细描述了患者入院时主要症状，多数患者（69.54%）以腹痛、腹胀等腹部不适症状来诊，41 例（27.15%）患者初次就诊时出现消化道出血症状，18 例（11.92%）患者出现以乏力、消瘦而就诊，16 例（10.60%）患者无明显症状，因血清AFP 升高或CT 提示占位前来就诊。患者疾病分期以III 期居多，与病例研究结果相似。72.04%的患者提示存在不同程度的淋巴结转移，24.03%的患者在治疗过程中出现肝脏远处转移。术前血清肿瘤标记物中检验结果提示，多数患者血清AFP 水平升高（69.28%），其他肿瘤标记物如CEA 及CA-199 等也分别在38.37%与19.31%的患者中发现升高。在文献回顾的1 380 例患者中，分别有187 例、148 例、143 例患者报告了其SALL4、GPC3、HepPar1 表达情况，其中以GPC3 的阳性表达率最高，占76.35%。所统计患者中，78.62%的患者接受了根治性手术治疗，49.8%的患者接受了术后辅助化疗，仅有7.62%的患者接受了新辅助化疗（表2）。所纳入患者1 年及3 年的OS 分别为70.36%及37.91%。

表2 文献回顾1380 例HAS 患者的基本临床特征Table 2.Basic Clinical Characteristics of 1，380 HAS Patients in Literature Review

表3 文献回顾1380 例HAS 患者的基本病理特征Table 3.Pathological Characteristics of 1，380 HAS Patients in Literature Review

3 讨 论

早在1970 年Bourreille 等［11］就报道了1 例胃腺癌伴肝转移的患者存在血清AFP 的升高，此后陆续有散发的“甲胎蛋白升高的胃腺癌”个案报道。直到1985 年，Ishikura 等［2］经病理活检后发现1 例胃癌患者组织学同时包含普通腺癌区域与肝样分化区，首次提出 “胃肝样腺癌”这一概念，将其与“甲胎蛋白升高的胃腺癌”区分开来。关于HAS 的产生机制目前尚未有定论，部分研究认为［12-13］，胃和肝在胚胎发育时共同起源于前肠，在肿瘤进展过程中，部分胃癌进一步发生表型转化后产生了HAS，而表型转化的发生也被认为是造成HAS 侵袭力升高的可能原因。作为一种特殊类型的胃腺癌，HAS 与普通胃腺癌在基因组学、临床病理特征、治疗模式等方面都存在一定差异。由于多个基因的缺失与突变推动了疾病发生发展，与普通胃癌相比，HAS 通常伴有更广泛的杂合性缺失以及更高水平的分部等位基因缺失［12］， 基因突变以TP53 最为常见，这进一步影响了HAS 的分化［14］。此外，体细胞突变和广泛的拷贝数变异也在疾病进展中发挥了重要作用，Zhao 等［15］的研究表明，染色体20q11.2-13.12 区域发生的拷贝数增益促进了HAS 不良生物学行为的产生，推动了疾病的发生发展。

在HAS 临床病理特征方面，该病多好发于老年男性，以胃窦部最为多见，往往以腹痛为首发症状，在疾病初期即表现出高度的侵袭性，易发生早期肝转移与淋巴转移。多数HAS 患者可伴有血清AFP的升高［9，16-17］。根据病检结果， HAS 可进一步分为单纯性HAS（simple HAS，SHAS）（组织学仅包含肝样分化区）与混合性HAS（mixed HAS）（组织学中仅有部分表现为肝样分化）。与MHAS 相比，SHAS 的血清AFP 升高更明显且侵袭性更强，也更易发生早期肝转移。此外，在MHAS 组中，AFP 升高程度及侵袭力通常与组织中HAS 细胞占比呈正相关［13］。尽管已有研究表明，肝样形态是胃腺癌患者预后不良的独立危险因素［18］，但在长期预后方面，MHAS 与SHAS 患者并无明显差异［20］。而所有类型HAS 患者与普通胃癌患者的长期预后之间是否存在差异，目前仍有争论。多数研究表明， HAS 患者更易预后不良［8，19，21-22］，但Zhou 等［23］的研究却提示二者总生存期并无显著差异。除却疾病本身的高侵袭性之外，临床上HAS 患者高误诊与漏诊率［5］也导致部分患者原发病灶被忽略，未能及时接受规范治疗，进一步降低了HAS 患者的生存率。尽管已有许多研究表明［24-26］，SALL4、GPC3、Hep Par1 等免疫组化标记物在HAS 的诊断与预后中具有重大意义。但无论是临床病例的统计还是文献回顾的结果都提示，仅有极少部分患者接受以上免疫组化检测。在我们所统计的37 例患者的病理资料中，仅有2 位患者完整接受了以上3 项检查，这可能也与HAS 的早期误诊与漏诊有关，患者仅接受常规胃癌标志物的免疫组化检测，未行其他相关病理检测。

关于HAS 患者的治疗方面，不同于普通胃腺癌，HAS 发病率低、疾病认识不足，尚未有统一的治疗指南。目前临床多参考普通胃腺癌治疗策略，根据临床医师经验选择相应的化疗与靶向治疗方案，不同化疗方案的优劣性也存在很大争议。尽管有研究显示［27］，术前接受新辅助治疗组与对照组相比，无病生存期可获得显著延长，但在我们的研究中，仅有少数患者在术前接受新辅助化疗，多数患者初诊时即处于晚期，且由于疾病进展较快，部分患者接受化疗后仍未能达到手术要求而放弃手术选择根治性化疗。关于化疗周期的选择方面，Zhou 等［28］发现，术后接受6 个周期以上的辅助化疗可明显延长HAS 患者的总生存期。在我们的研究也得到了相似的结果，37 例患者有5 例接受了术后6 周期及以上的化疗，截至随访日期，有3 例患者存活，5 位患者生存均超过1 年，其中1 例患者取得了最长生存时间54 个月，目前仍生存良好。考虑到其高突变负荷及高侵袭性，免疫治疗也在部分HAS 患者中也取得了不错的疗效。在未来，免疫联合6 周期以上的化疗的治疗模式与单纯短周期化疗相比，可能会使更多HAS 患者获益。

在既往的研究中，文化水平与经济状况也被认为是影响癌症患者预后的重要因素之一［29］，在我们统计的37 例HAS 患者中，除却5 例患者职业不详，有23 例患者为农民，占71.88%。因此我们推断，过度劳累与较差的经济状况也可能是HAS 患者预后不佳的原因之一。但由于我们所统计的患者来自多个中心，每个中心的样本量较小，可能存在一定的选择偏倚，未来可能需要大样本的研究来验证这一发现。

总之，肝样腺癌作为一种罕见病，其发病机制仍不明晰，且缺乏标准化治疗方案，作为一种侵袭性极高的恶性肿瘤，HAS 患者的远期生存仍存在很大挑战，通过所收集的临床数据及既往研究回顾，我们发现，提高HAS 患者的长期生存，关键在于进一步完善疾病诊断治疗体系，降低误诊漏诊率，根治性手术仍然是提高患者远期生存的首选方式。目前，对于HAS 患者的相关研究仍存在大量空白，未来也期待能有更多的大样本的研究来丰富现有的疾病认知，帮助相关患者提高生存率。

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