一类肠道菌群模型的随机动力学行为

康霞霞 ,贺艳

(1.吕梁学院数学系,山西 吕梁 033000;2.常熟理工学院数学与统计学院,江苏 常熟 215500)

1.引言

人类从一出生就通过皮肤接触、母乳喂养等方式获得和微生物接触的机会.之后,随着年龄的增长,被母体和周围环境中的微生物定植于身体不同组织部位.不同个体体内居住着大约500多种不同的肠道微生物,其总数高达1014左右,是人体细胞的10倍多[1].因此,它也有人体“第二大脑”的美誉.早在2009年,已有研究指出:人体肠道菌群在基因水平上存在广泛、可识别的“核心微生物群”[2].随后,也有研究指出,肠道菌群在功能层面上也可以产生“核心微生物群”,且偏离该核心与宿主不同生理状态相关[3],如: 肠道炎症、代谢综合征、二型糖尿病、癌症等疾病[4-6].近年来已有学者在脓毒症小鼠模型中研究发现: 通过穿刺复制得到的脓毒症小鼠,均出现了肠道菌群失调的现象;且随着时间的推移,体内志贺氏杆菌的丰度显著增加,乳酸杆菌的丰度先增加后减少,最终志贺氏菌成为优势菌种[7].也有学者研究发现肠道菌群组成状态的改变可直接导致宿主疾病的发生.此外,也有临床病例报告显示: 炎症性疾病,腹泻型和便秘型肠易激综合症,以及胃肠道外的疾病如,帕金森症等疾病采用粪菌移植重塑患者体内肠道菌群后,相应病症得到有效缓解.因此,探索肠道菌群组成状态的差异性和多样性已经引起了广大学者的广泛关注.

事实上,人体肠道内复杂的动态微生物群落其组成状态变化也可以用数学模型来刻画.早在1983年Rolf Freter等人已提出二维菌群动力学模型刻画了大肠内两种竞争相同有限营养底物的菌种构成的微生物群落[8].研究发现这两竞争菌种可以共存,而且生长限制是调控体内菌群数量的主要机制.之后,随着基因测序技术的不断发展,临床试验以及小鼠模型中实验数据的增加,相应的数学模型也在不断得到改进.如有学者采用广义Lotka-Volterra模型来预测肠道内不同菌群间的相互调控网络[9-10].也有学者借助菌群动力学模型来通过探索菌群组成状态的改变来揭示耐药性形成机理等[11-13].此外,也有许多模型揭示肠道菌群主要依赖于菌群组成结构的稳定性来维持人体健康稳态.

但是上述这些有关肠道菌群的动力学模型大多数是确定的.实际上,体内肠道菌群组成结构的稳定性还受到随机因素的影响.如体内肠道菌群的生长及菌种间的相互作用对某些扰动,如温度,营养底物,宿主的作息和饮食方式,化疗,化学药物等都是非常敏感的.即肠道菌群共生系统与其他生态系统一样,它的物种组成对小扰动具有弹性,但抗生素等强烈扰动会对菌群组成状态产生巨大影响.因此,本文在先前文[13]中已构建二维菌群动力学模型(3.1)的基础上,考虑随机因素的影响,建立二维随机菌群动力学模型

探索噪声强度对菌群组成状态带来的影响.

这里,P(t)表示t时刻是致病菌群的概率,S(t)表示t时刻是有益菌群的概率.其中参数r1,r2分别表示致病菌群P和有益菌群S的繁殖率,d1,d2分别表示致病菌群P和有益菌群S的死亡率,K1,K2分别表示致病菌群P和有益菌群S的最大环境容纳量.进一步,用单调递增的希尔函数刻画了致病菌群和有益菌群间的种间抑制作用.这里,k12表示有益菌群对致病菌群的最大抑制系数,k21表示致病菌群对有益菌群的最大抑制系数,a表示有益菌群对致病菌群的抑制强度达一半时,有益菌群的数量,b表示致病菌群对有益菌群的抑制强度达一半时,致病菌群的数量.Bi(t),i1,2是定义在完备概率空间(Ω,F,{Ft}t≥0,P)上相互独立的标准布朗运动且σ1,σ2分别表示白噪声强度.

2.正解的存在唯一性和有界性

为研究系统(1.1)的动力学性质,我们首先讨论了系统全局正解的存在唯一性以及正解的有界性.

对(2.2)两边从0到τk ∧T积分并取期望可得:

其中,1Ωk(ω)是Ωk(ω)的特征函数.

令,则有

矛盾.显然有τ∞+∞.定理得证.

定理2.2系统(1.1)的正解(P(t),S(t))是随机最终有界的.

证构造V函数:V(t,P(t))etPp(t),其中p>1.由伊藤公式可得:

这里,M1是一个正常数.对上述不等式两端从0到t上先取积分随后取期望可得:

那么,E[Pp(t)]≤Pp(0)e-t+M1(1−e-t).因此,

其中M2为正常数.

进一步,对不等式(2.11)应用契比雪夫不等式可得: 一定存在依赖于ε正常数c使得:

得证.

3.肠道菌群的灭绝性

这一小节将讨论肠道菌群的灭绝性.经分析整理得到如下结论.

证关于系统(1.1)的一个正解(P(t),S(t)),我们有:

且分别记φ(t)和ψ(t)分别为如下方程:

的解,且初值φ(0)P(0),ψ(0)S(0).

由随机比较原则可知,对于任意t>0有P(t)≤φ(t),S(t)≤ψ(t).

4.肠道菌群的持久性

这部分,将讨论致病菌群和有益菌群间的相互抑制作用对菌群内平衡带来的影响.经分析整理得到如下结论.

证这里采用反证法证明致病菌群和有益菌群的持久性.假设致病菌群不持久,则存在Ω1{ω|〈P(t,ω)〉∗0}使得P(Ω1)>0.即对于任意ε1和Ω1,存在T3>0使得,对于任意t ≥T3有〈P(t,ω)〉<ε1.

根据强大数定理的局部鞅可知: 对于任意ε1,存在一个充分大的数T4>0使得当t −s>T4时,有:

进一步,由Kolmogrov定理可得: 存在正数M5使得对于任意t ≥T有:

同理,采用反证法证明有益菌群的持久性.假设有益菌群不持久,则存在Ω2{ω|〈S(t,ω)〉∗0}使得P(Ω2)>0.即对于任意ε2和Ω2,存在T6>0使得,对于任意t ≥T6有〈S(t,ω)〉<ε2.

对于系统(1.1)的任一正解,有

根据强大数定理的局部鞅可知: 对于任意ε4,存在一个充分大的数T7>0使得当t −s>T7时,有

进一步,根据Kolmogrov定理[15]可知: 存在正常数M6使得

故不等式(4.9)可改写为:

对不等式(4.11)两端同时取上极限可得:

不等式(4.12)与假设有益菌群不持久相矛盾,故有益菌群持久.得证.

类似于定理3.1和定理4.2的证明方法,还可得到类似如下结论.

5.数值模拟

这一小节将通过数值模拟检验理论结果的正确性.

图5.2 肠道菌群持久的时间序列图及相应密度函数图σ1=0.016,σ2=0.01

图5.3 致病菌群持久,有益菌群灭绝的时间序列图σ1=0.016,σ2=0.68

图5.4 致病菌群灭绝,有益菌群持久的时间序列图σ1=0.48,σ2=0.01

6.结论

本文考虑宿主饮食、作息规律、放疗、化学药物等随机因素对菌群组成结构的影响,建立了二维随机菌群动力学模型,并讨论了随机模型的动力学行为.结果表明: 大噪声强度下,有可能出现致病菌群和有益菌群全部消灭,或致病菌群灭亡而有益菌群持久;亦或有益菌群持久但致病菌群灭亡这三种情形之一;只有小噪声强度下二者才能共存.且已有学者研究发现,通过增强细菌在宿主体内的密度或许会将有益菌群转为致病菌群.因此,有益菌群持久,致病菌群灭绝这一菌群组成状态也不利于维持宿主肠道菌群内平衡.即大噪声强度终将导致菌群失调.此外,也有临床研究显示,患者接受抗生素治疗康复后,对体内菌群组成结构的影响仍持续存在且长达数年之久[3].因此,宿主应合理使用或慎用使用化学药物,并且在日常生活中通过改善饮食和保持良好的作息规律来维持自身肠道菌群的内平衡.