糖原累积症Ⅲ型1例

李秀欣,黎 萍,周 丹

(吉林大学第二医院 儿科,吉林 长春130041)

1 临床资料

患儿,女,31月龄,因“发现转氨酶升高3天”于2022年11月6日入院。入院3天前患儿排黄色稀水样便,日均7次/天,就诊于当地医院行相关检查:ALT 1216 U/L,AST 280 U/L,CKMB 68 U/L,次日复查:ALT 935 U/L,AST 967 U/L,CK 2713 U/L,CKMB 72 U/L,予以抗感染及对症治疗2天后无明显好转,家属为求明确诊治于吉林大学第二医院儿科住院治疗。

个人史:足月剖宫产儿,出生情况正常,近1年内身高未增,日进食频次多。家族史:父母体健,非近亲结婚,否认类似家族遗传病史。

入院体检:体重15 kg(P85),身高88 cm(P13),BMI 19.37(P99)。神志清楚,精神反应欠佳,皮肤弹性可,未见皮肤黄染、皮疹及出血点,哭时有泪,眼窝无凹陷,浅表未触及肿大淋巴结,咽充血,颈软,双肺听诊呼吸音清,未闻及干湿啰音。心率110次/min,心律齐,心音有力,各瓣膜及听诊区未闻及病理性杂音。腹膨隆,肝脏肋下4 cm,剑突下3 cm,质软,表面光滑,无压痛及叩击痛,腹部无移动性浊音,肠鸣音7次/min。肛门及外生殖器未见异常。脊柱、四肢无畸形,活动良好,肌力正常。

入院后给予复方甘草酸苷、谷胱甘肽、磷酸肌酸保肝及营养心肌治疗。完善相关辅助检查,血常规:白细胞计数6.5×109/L[(4.4～11.9)×109/L],中性粒细胞绝对值0.81×109/L[(1.2～7.0)×109/L],中性粒细胞百分比12.50%(22%～65%),红细胞计数3.7×1012/L[(4.2～5.7)×1012/L],血红蛋白118 g/L(112-149 g/L),血小板345.0 ×109/L[(188.0～472.0)×109/L],空腹血糖1.07 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L);血生化:ALT 1490 U/L(7～30 U/L),AST 2120 U/L(14～44 U/L),CK 1656 U/L(40～200 U/L),CKMB 26 U/L(0～25 U/L),甘油三酯1.79 mmol/L(0.56～1.71 mmol/L),总胆固醇2.63 mmol/L(2.9～5.71 mmol/L),尿酸369 μmol/L(89～375 mmol/L),尿素氮2.25 mmol/L(2.6～7.5 mmol/L),肌酐22 μmol/L(41～73 μmol/L);腹腔彩超:暂未见明显异常。肝胆胰脾彩超:肝脏稍大,肝上界第5肋间,肋下4.5 cm,剑下3.3 cm。肝右叶最大斜径12.5 cm,肝区光点密集,网络系统清。Gesell发育量表评估:运动、社交、适应能力等无明显落后。患儿存在肝大、低血糖、高脂血症、生长迟缓,疑诊糖原累积症Ⅲ型,建议行糖原累积症基因检测;家长知情同意后行基因检测:收集患儿及父母2 ml外周血送检,基于2代测序数据进单核苷酸变异、小片段插入缺失变异和大片段拷贝数变异分析。检测结果:样本分析到糖原脱支酶(amyloglucosidase,AGL)基因存在2个复合杂合突变,经过Sanger测序验证分别为母源性c.1735+1G>T及父源性c.1283+1G>T。其中来自母亲的c.1735+1G>T已经有多个不同家系糖原累积症患者检测到该变异,致病变异明确。来自父亲的c.1283+1G>T变异,根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)遗传变异发布的分类标准与指南,该位点未见文献及大规模人群频率数据库gnomAD及ClinVar报道(PM2),为新发突变,致病性证据分类为PS2,但该位点位于AGL基因外显子与内含子交界区域,导致剪接供体区发生的碱基替换,该变异理论上可导致mRNA剪接异常,进而影响翻译蛋白质产物的正常结构和功能(PVS1);综合评定为疑似致病性变异。结合该患儿临床资料及基因检测结果,临床诊断符合糖原累积症Ⅲ型(glycogen storage disease type Ⅲ,GSD Ⅲ)。嘱家属给予患儿口服生玉米淀粉,建议每12～24个月复查心脏彩超、肝脏彩超,观察是否有超声异常,同时注意心功能差或心律失常的临床症状。监测餐前、晨起、进食生玉米淀粉前、睡前血糖,随时调整饮食。

2 讨论

糖原累积症(MIM 232400)是一种由参与糖原分解途径的酶活性缺乏引起的罕见遗传代谢性疾病[1]。其中,GSDⅢ型是由于AGL基因突变导致,寡聚-1,4→1,4葡聚糖转移酶和淀粉-1,6-葡萄糖苷酶的功能缺陷或活性降低,不能完全分解糖原支链,带短支链的异常糖原堆积在肝脏、肌肉和心肌中,临床表现为肝转氨酶升高、肝大、空腹低血糖、生长迟缓、高脂血症、进行性肌病和心肌病[2]。根据受累组织及AGL活性的不同,GSD Ⅲ可分为4种亚型(a、b、c、d),其中GSD Ⅲa型累及肝脏和肌肉(如骨骼肌、心肌),该型最为常见,约占GSD Ⅲ的85%[3];Ⅲb型患儿仅肝脏受累,约占Ⅲ型的15%左右[3];Ⅲc型患儿的寡聚-1,4→1,4葡聚糖转移酶活性正常,而淀粉-1,6-葡萄糖苷酶活性缺乏,仅肌肉受累;Ⅲd 型累及肌肉和肝脏,患儿寡聚-1,4→1,4葡聚糖转移酶缺乏,而淀粉-1,6-葡萄糖苷酶活性正常[2,4];后两型均极为罕见。由于该患儿家长不接受组织活检酶学分析,尚无法确定具体亚型。Clinvar数据库中登记了180多种不同的AGL基因致病变异,包括错义、无义、剪接位点、移码以及大基因片段缺失和重复等所有的变异类型。意大利患者中最常见的变异是剪接部位变异(c.2681+1G >A),法罗群岛常见的无义突变是p.R408X,美国流行的突变位点是p.R864X和c.3964delT;本病例中母源性位点c.1735+1G>T在日本、韩国和中国患者中的发生率最高[5]。AGL基因突变检测和AGL酶活性测定均为GSD Ⅲ型确诊方法。因AGL在外周血白细胞中表达量很少,AGL酶活性常需肌肉或肝脏活检[2],患儿及家属常难以接受。本患者具有GSDⅢ型典型的临床症状及肝酶、心肌酶升高,AGL基因检测的结果支持GSDⅢ的诊断,未能具体分型。在治疗上,对GSDⅢ婴幼儿需监测晨起、睡前、三餐前血糖,为避免饥饿诱发低血糖,尽量采用少量多餐喂食,食物种类以复合碳水化合物和高蛋白食物为主;为了维持血糖平稳,可尽早进食适量生玉米淀粉。对于GSDⅢ青少年,也应避免较长时间单糖类饮食或饥饿,建议规律进食低复合碳水化合物和高蛋白食物。所有患者均应避免饮酒、服用β-阻滞剂药物和他汀类降脂药等,以尽量减少诱发低血糖及加重肌肉损害;根据患者血糖控制水平,肌肉骨骼情况及心脏功能等调整运动方式和时间;定期通过超声心动图、心电图评估心脏功能,以发现心肌受累情况以进行相关治疗。此外,有研究在GSDⅢ患者的诱导多能干细胞分化骨骼肌细胞中,采用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功改善了肌肉细胞糖原降解,提示未来基因治疗具有一定临床应用潜力[6]。

通过对国内外文献回顾,GSDⅢ发病年龄普遍位于3～24月之间[7-8],该患儿发病月龄相对较大,存在腹胀、高脂血症、肝大、低血糖、生长迟缓等GSDⅢ典型临床表现,考虑与其父母喂养方式有关,该患儿既往易饿,家长喂养较频繁,患儿未出现低血糖症状,直至患儿入院行常规检查时发现低血糖。文献报道显示GSD患儿体型肥胖[9-10],与本例患儿体型相符,肥胖伴生长迟缓儿童需注意本病。该患儿症状典型,但由于早期喂养习惯不易察觉,起病隐匿,且发病年龄较晚,临床容易出现误诊或延误诊治等情况,针对肥胖、易饿,伴生长迟缓的婴幼儿,应及时进行血糖监测,早期诊断和治疗,可以降低器官损伤进展和死亡风险。该患儿父源性疾病位点为GSDⅢ致病基因AGL基因新的变异位点,扩展了AGL的突变谱。结合该病例,我们建议对有肝大、腹胀、高脂血症、低血糖、生长迟缓患儿完善基因检测,有助于明确诊断,为并GSD患儿的遗传咨询提供科学依据。