女性外阴硬化性苔藓的病因及治疗新进展*

谢兴奎,张正娥,朱思宇,杨 菲,周 全,曹华荣,刘艳彩,金红梅,冯 燕,胡秀云,王冬梅,伍克佳

(1.武汉大学中南医院妇科,武汉 430000;2.长江大学医学院,荆州 434020;3.荆州市中心医院,长江大学 附属荆州医院妇科,荆州 434020;4.湖北省十堰市郧阳区妇幼保健院,十堰 442500;5.湖北省宜昌市 三峡大学人民医院妇产科,宜昌 443000;6.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院,襄阳 441000;7.湖北省麻城市人民医院妇科,麻城 438400;8.武汉大学中南医院生殖医学中心,武汉 430000)

外阴硬化性苔藓(vulvar lichen sclerosus,VLS)是一种外阴炎症性非瘤样皮肤病变,呈慢性进展伴反复发作。由于缺乏广泛的流行病学调查,且部分病例可能因无症状或症状较轻而未就医确诊,因此VLS的确切患病率尚不清楚,文献报道的VLS发病率为1/70～1/1000[1]。VLS女性患病年龄有两个高峰,第一个高峰出现在青春期前(平均年龄7.6岁),第二个高峰出现在围绝经期或绝经后(平均年龄52.6岁),据估计青春期前和绝经后的患病率分别为0.1%和3%[2]。此外,VLS较少并发外阴鳞状瘤变(vulvar squamous neoplasia,VSN),包括浸润性鳞状细胞癌和外阴上皮内瘤变,但其是外阴恶性鳞状细胞瘤形成的危险因素,未经治疗或治疗不当疾病的终生风险为2%～6%[3]。

在我国,VLS缺乏大样本的临床数据。北京医院皮肤科常建民教授团队分析了外阴门诊129例VLS患者的病例资料[4],数据显示,我国女性VLS发病时间较早,发病年龄高峰25～30岁,平均发病年龄33.5岁,平均确诊年龄42.8岁;所有病例中,75%发生于育龄期女性,14%发生于绝经女性,11%发生于儿童;最常受累的部位是双侧小阴唇(71.3%),主要症状是瘙痒(94.6%),60%的入组患者伴性功能障碍。近年来,国内外对VLS的研究较多,本文着重对其病因及发病机制、治疗新进展进行一一综述。

1 病因及发病机制

目前,VLS的病因和发病机制尚未明确,文献报道可能与遗传学因素、免疫学因素、炎症反应、病毒感染、低雌激素水平、肠道菌群失调、慢性刺激等因素相关,而遗传易感、免疫失调及胶原代谢异常是VLS的关键致病机理[5-6]。

1.1 遗传易感 有证据表明,VLS患者有阳性家族史。流行病学数据显示,1000多例VLS女性中,12%的女性直系亲属患有相同疾病[5]。研究发现,多种人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)与VLS发病风险相关,与对照组相比,VLS患者HLA-DQ7、HLA-DQ8、HLA-DQ9和HLA-DR12表达均增加,50%的成年女性和66%的青春期前女性表达HLA-DQ7,相比之下,HLA-DR17表达与VLS发病率呈负相关[7]。这些特定的HLA抗原及其相关的单体型可能在VLS的易感性和保护性中发挥重要作用。

除了HLA单体型外,基因组序列和表观遗传学修饰也与VLS发病相关。Haefner等[8]通过全外显子测序比较了VLS患者与未患病亲属基因组的差异,结果显示编码发挥免疫调节和(或)肿瘤抑制活性的基因反复发生种系变异,如CD177、CD200、ANKRD18A和LATS2等,推测它们可能参与VLS发病机理。遗传或表观遗传易感性反映了多个位点序列或表达变异的累积效应,从而导致对疾病的易感性。

1.2 免疫失调 VLS的病因尚不清楚,有证据表明其是一种具有遗传成分的自身免疫性疾病。高达74%的VLS患者中存在自身抗体,包括细胞外基质蛋白1(extracellular matrix protein 1,ECM1)抗体、抗甲状腺抗体、抗核抗体等[5]。数据显示,与对照组相比,VLS患者合并自身免疫相关疾病的比例明显更高[9]。

自身免疫在VLS发病中起着关键作用。在病变组织中发现了Th1自身免疫反应的异常激活,如IL-1、IL-7、IL-15、IFN-γ、TNF-α、IL-2受体(CD25)、caspase 1、ICAM-1及其配体CD11a等Th1型促炎细胞因子和免疫介质,在VLS中上调,表明Th1反应性可能促进VLS的进展[10]。另一方面,在VLS中Treg细胞活性则受到抑制。Treg细胞在维持免疫耐受中具有关键作用,其功能降低导致对自身抗原的免疫耐受性受损。Foxp3是Treg细胞的标志物和功能调节剂,而CD127是CD4+CD25+Treg细胞的特定表型标记。与健康对照组相比,VLS病损部位Foxp3低表达,VLS患者血液中CD127表达减少,表明Treg细胞存在系统性功能障碍[11]。这种免疫失衡使促炎细胞因子持续上调,导致细胞介导的针对自身抗原的攻击,进而导致外阴病损出现。因此,T细胞介导的细胞毒性可能在VLS的发病机制中起主要作用,并由促炎细胞因子的慢性释放维持。

1.3 胶原代谢异常 促进成纤维细胞生长和活性,导致异常的胶原蛋白合成,是VLS发病机制的另一个关键事件。文献提示,miR-155过表达可抑制肿瘤抑制基因FOXO3和CDKN1B,导致胶原蛋白合成增加,从而导致硬化组织形成[12]。而TGF-β刺激细胞外基质沉积,可介导硬皮病纤维化过程,其超家族的远亲成员之一生长分化因子15(growth differentiation factor,GDF-15)可促进成纤维细胞活化,在纤维化疾病的发病机制中发挥关键作用,与健康者相比,VLS患者成纤维细胞中GDF-15水平显著增加[13],表明成纤维细胞在VLS病理学中的关键作用。

MMP-9和MMP-2及其抑制剂TIMP的相互作用对于维持细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成和降解的动态平衡至关重要,与正常外阴皮肤相比,VLS中MMP-2和MMP-9及TIMP-1和TIMP-2表达增加[14],表明它们可能参与胶原重塑过程。

2 治疗进展

目前VLS无法治愈,但有许多治疗方案可缓解和预防疾病进展。治疗的目标是减轻瘙痒和疼痛的症状,防止因瘢痕和粘连形成引起的解剖学改变,并尽可能防止恶变。治疗手段包括局部药物治疗、基于能量器械的物理治疗、中医治疗,以及恢复外阴解剖结构和功能的外科手术治疗。

2.1 药物治疗

2.1.1 外用皮质类固醇 VLS的金标准治疗是超强效外用皮质类固醇激素,首选药物为丙酸氯倍他索软膏。2018年英国皮肤科医生协会(British Association of Dermatologists,BAD)VLS管理指南推荐使用0.05%丙酸氯倍他索软膏治疗女性VLS,推荐剂量是半个指尖单位涂抹于患处,1次/d,持续1个月,然后每隔1天持续1个月,然后每周2次,持续至3个月,最大使用剂量为10g/月[15]。文献数据显示,与外用他克莫司相比,0.05%丙酸氯倍他索软膏在治疗VLS方面更有效[16]。

根据2018年BAD指南,一旦症状得到控制,可根据需使用局部类固醇治疗复发症状[15]。我国专家共识建议,青春期前患者每月复诊评估,成年患者则可直接考虑用3个月诱导缓解后评估,维持治疗阶段是每周1次持续终生[17]。根据Lee等[18]研究结果,与部分接受治疗的女性相比,接受长期局部皮质类固醇治疗的女性发生恶性转化和外阴瘢痕形成进展的风险明显降低。因此,个性化治疗、规范用药、长期随访至关重要。

2.1.2 外用钙调神经磷酸酶抑制剂 外用钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors,TCIs),包括他克莫司和吡美莫司,可阻断T淋巴细胞释放炎性细胞因子,已被用作VLS治疗的二线治疗药物[16]。TCIs的潜在优势在于它们不会抑制胶原蛋白的合成,因此不会引起真皮萎缩,这可能对儿童VLS患者特别有效。然而,一项随机对照试验表明,吡美莫司和他克莫司都能有效治疗VLS,但氯倍他索在减少潜在炎症方面的能力更优越[19]。

2.1.3 外用维甲酸 外用维甲酸是治疗VLS的另一个选择,长期使用维甲酸乳膏6～12个月可诱导主观症状和临床体征的改善,因它们对角质化过程和胶原代谢都有正常化作用。临床研究数据显示,0.05%维甲酸乳膏与0.1%糠酸莫米松软膏联合使用,每周连续使用5d,持续12周,与单用糠酸莫米松软膏进行比较,两组之间反应率无显著差异,但联合用药组的局部副作用(主要是灼痛)发生率高于接受单药组[20],因此需谨慎考虑维甲酸乳膏局部皮肤副作用。

2.2 物理治疗 目前,4种基于能量器械的物理治疗方式对VLS有一定效果,包括光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)、高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound,HIFU)、CO2激光、射频治疗。

2.2.1 光动力疗法 PDT依赖于光敏剂、适当波长的光和氧气这3种成分之间的相互作用。光动力过程通过吸收外源光敏剂或通过内源产生细胞内活性氧自由基。近年有研究显示,PDT治疗VLS疗效显著。张晓梅等[21]将60例VLS患者随机分为糠酸莫米松组和PDT组,结果显示,治疗后PDT组患者的病损范围、瘙痒程度、皮肤弹性、皮肤颜色等各项临床症状体征评分均明显低于糠酸莫米松组;PDT组患者的临床总有效率为96.7%,明显高于糠酸莫米松组的76.7%;PDT组患者出现疼痛、红肿、过敏及炎症反应等不良发应的发生率为23.3%,明显低于糠酸莫米松组的50.0%。所以,PDT治疗VLS疗效可靠,安全性较好。

2.2.2 高强度聚焦超声 HIFU可刺激细胞增殖、蛋白质合成和血运重建,从而加速组织重建。王晓伟[22]等通过比较接受聚焦超声治疗或丙酸睾酮注射液治疗的76例VLS患者治疗效果,数据显示,聚焦超声治疗1个月、3个月、6个月研究组的瘙痒程度评分均减低,而健康状况调查简表(SF-36)评分均升高,差异均有统计学意义,认为聚焦超声治疗对VLS患者的瘙痒症状缓解效果明显,并且治疗后复发率低,有利于促进患者生活质量提升。

2.2.3 CO2激光治疗 点阵CO2激光疗法在治疗阴道萎缩方面显示出积极效果,并已被用于VLS的管理。点阵CO2激光具有10600nm的波长,可在软组织中产生表面微烧蚀效果,脉冲光束可保护组织免受过热损伤。李青等[23]使用点阵CO2激光治疗125例VLS患者,数据显示,与治疗前相比,VLS患者的外阴瘙痒、外阴灼痛、生活质量、皮肤颜色、皮肤弹性、病损面积及性生活满意度在激光治疗后均有好转,且随着治疗的进行,外阴瘙痒、生活质量、皮肤颜色、皮肤弹性及病损面积逐渐改善,差异有统计学意义,治疗有效率为87.39%。Burkett等[24]对52例VLS患者进行随机对照试验,结果显示,与丙酸氯倍他索相比,点阵CO2激光治疗在主观症状和客观指标方面均有显著改善,并且随访6个月没有出现严重的不良事件。

2.2.4 射频治疗 射频是一种高频交流电磁波,作用于人体时,其穿透力强的电磁波作用于真皮层,并在真皮层内发挥热效应,使血管扩张,血管内皮细胞膜的通透性增加,改善真皮内微血管和神经末梢的营养状况,使其神经末梢组织不再异常兴奋,从而达到治疗目的。目前已广泛应用于脑、肝、乳腺、甲状腺、子宫等组织肿瘤的治疗。杨慧芝等[25]采用射频治疗刀对VLS患者外阴病变区皮肤进行上下线型连续治疗,治愈率和有效率分别为74.29%和20.0%,总有效率高达94.29%,治疗效果与超声聚焦相当,且无1例出现外阴皮肤灼伤、破损及疼痛。

2.3 中医治疗 中医治疗VLS分为单一疗法和联合疗法。单一疗法包括中药汤剂,如克白止痒汤熏洗外阴、中药膏剂如青黛膏涂擦病变皮肤、中药口服、穴位针灸等治疗手段。联合疗法则是将以上单一疗法组合,缓急兼顾,标本兼治,从根本上解决VLS所致的瘙痒。刘向华[26]采用祛白灵汤熏洗联合局部封闭疗法治疗75例VLS患者,与仅采用局部封闭疗法进行疗效对比,数据显示治疗组有效率86.7%,显著高于对照组的73.3%。

近年来,中西医结合疗法治疗VLS取得了较好疗效。魏磊彬等[27]观察白斑方坐浴配合聚焦超声系统治疗VLS的临床疗效,对照组患者接受聚焦超声治疗,治疗组在此基础上加白斑方坐浴治疗,结果显示治疗组总有效率96.0%,显著高于对照组(72.0%),治疗组瘙痒评分显著低于对照组,治疗组并发症发生率8.0%,显著低于对照组(20.0%),随访结果显示,治疗3、6个月后,复发率均低于对照组。因此,白斑方坐浴配合聚焦超声系统治疗VLS疗效可靠,可有效改善患者症状,减少并发症和复发率。

综上所述,目前VLS在发病机制、病理特征、治疗手段等方面都取得了较大进展,特别是在发病机制方面的突破性进展,使我们距VLS分子检测更近一步,有望提高VLS的无创诊疗水平。一项临床试验[NCT03561428](https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03561428)通过识别VLS患者皮肤组织中基因组学和蛋白质组学特征性差异,有助于识别VLS的潜在生物标志物,可能用于VLS的早期诊断、治疗甚至预后评估。目前新兴治疗方法如点阵CO2激光、HIFU、射频治疗等基于能量的方式,以寻找类固醇激素以外更有效的VLS治疗方法,然而,还需更多的临床研究来确定其有效性和安全性。我们团队发起的临床研究项目[NCT05250466](https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05250466)通过评估AI温控射频技术治疗VLS的疗效及安全性,以期为VLS的物理治疗提供更多选择。