避孕透皮给药系统应用现状及研究进展

代雨辛,姚晓英

(复旦大学附属妇产科医院,上海 200082)

避孕透皮给药系统(transdermal delivery system,TDS)曾称为经皮避孕贴片,是一种非口服激素类缓释避孕药具。相比其他激素避孕产品,避孕透皮制剂是一类较新开发的产品。它以贴膜为载体,将避孕药物贴于皮肤表面,或经微针置入皮内,药物经皮肤吸收入血,使用方法较方便,受到年轻女性的青睐,但国内目前尚无此类产品上市。与口服避孕药相比,避孕药透皮给药系统具有几个明显的优势:控制释放剂量,提供稳定的激素水平,可减少每日服用药物时出现的峰值和低谷所产生的副作用;避免了由口服避孕药的药物吸收和肝脏的首过效应而导致的性激素生物利用度降低[1]。

目前有两种避孕透皮给药系统被FDA批准使用,另外有潜力的避孕透皮给药系统正在研发。诺孕曲明/炔雌醇透皮给药系统[norelgestromin/ethinylestradiol transdermal delivery system,NGMN/EE TDS,Orthoevra(EVRA®)]是FDA于2001年批准的第一个避孕贴剂[2],含6mg NGMN和0.75mg EE[3],由于认为高水平的雌激素暴露和诺孕曲明比左炔诺孕酮有更高地促血栓形成影响,担心血栓栓塞发生率较高,因此减少了该贴剂的使用[2,4]。2020年FDA批准了每周释放左炔诺孕酮(levonorgestrel,LNG)120μg/d和炔雌醇(ethinylestradiol,EE)30μg/d的避孕贴剂[5]。本文主要介绍后者的临床应用及正在研发的孕二烯酮/炔雌醇(gestodene/ethinylestradiol,GSD/EE)避孕透皮给药系统和自给药微针(microneedle,MN)透皮给药系统的研究进展。

1 左炔诺孕酮/炔雌醇(LNG/EE)透皮给药系统(TWIRLA®)

1.1 结构及使用方法 FDA于2020年2月批准LNG/EE透皮给药系统作为体质量指数(body mass index,BMI)<30kg/m2女性的避孕方法[5]。该贴片为圆形,有5层,厚度<1mm,直径5.97cm,总面积28cm2。内部活性药物基质的直径为4.37cm,集中在贴片中心,面积为15cm2,外周黏合剂宽0.8cm。每个贴片含有2.3mg炔雌醇和2.6mg左炔诺孕酮[6]。

左炔诺孕酮/炔雌醇透皮给药系统的贴片可贴在腹部、臀部或上半身任何干净、干燥的皮肤上(乳房除外)。第一个贴片在月经的第一天放置,每周更换一次,持续使用3周,停用一周以引发计划性出血,之后再开始周期使用。如果第一个贴片延迟放置,需在使用的前7天使用备用避孕法。由其他激素方法更换为左炔诺孕酮/炔雌醇透皮给药系统,计划开始使用下一剂的当天开始使用第一个贴片。取出宫内节育器或皮下埋植剂的同一天放置新的贴片。使用者应每天检查透皮给药系统,以确认其黏贴状态[6]。

1.2 药代动力学 LNG/EE透皮给药系统的EE血浆浓度在使用后48～72h内逐渐升高,在第二个周期中的第一周和第三周达到稳定状态并保持相对恒定[7]。根据稳态血药浓度推算每日总雌激素暴露量为30.1μg,类似于30μg EE口服避孕药,这是其他透皮给药系统每日EE总暴露量的一半[7-8]。EE不与性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)结合,97%与血浆白蛋白结合[7]。EE在肝脏由细胞色素P450代谢,并在尿液和粪便中排泄[6-7,9]。EE终末消除半衰期在稳态下约为[(21±3.7)]h[6-7,9]。贴片移除后3d内,血清EE水平无法测量[6-7]。LNG/EE透皮给药系统的EE在第三周最大血药浓度比口服避孕药低约60%(第3周为51.3pg/mL vs 131pg/mL),曲线下面积(0～168h)为(6.26±2.46)(ng·h)/mL,平均稳态浓度(48～168h)为(35.7±14.5)pg/mL,比口服避孕药的稳态水平低14%。第一周,与口服避孕药相比,LNG/EE透皮给药系统EE的最大血药浓度、稳态血药浓度和药时曲线下面积均显著降低。第二个周期,LNG/EE透皮给药系统的EE浓度增加,但仍保持显著低于口服避孕药的相应水平[7-8]。在不同部位使用贴片后检测循环EE水平显示,腹部的吸收略低于其他部位,但差异无统计学意义[7,10]。

LNG第一周的平均最大血药浓度值为900pg/mL,第三周上升至2370pg/mL。第一个周期的第一周,LNG平均稳态血药浓度为749pg/mL,第三周上升至1759pg/mL。第二和第三个周期中,第一周的稳态平均值高于1060pg/mL,但第三周的平均稳态血药浓度与第一周期的第三周相似,为1847pg/mL。第一个周期中,第一周LNG曲线下面积(0～168h)为120ng·h/mL,第三周上升至339.0ng·h/mL。第二个周期中,分别为160ng/mL和317ng/mL[7-8],所有这些水平都在抑制排卵所需的血浆水平范围内[8]。反复使用会产生累积效应,第二个周期LNG水平更高,第一周的平均最大血药浓度值为1370pg/mL,第三周平均最大血药浓度值略高于第一周期的相应时间[7-8]。移除贴片3d后,LNG处于低水平[6-7]。在血清中,LNG主要与SHBG结合,在肝脏代谢,通过尿液(40%～68%)和粪便(16%～48%)排出[6]。LNG/EE透皮给药系统中LNG的平均终末消除半衰期为(41±6.2)h[6]。贴在腹部时LNG的吸收较低,但仍处于有效水平[10]。

在高温、潮湿和运动条件下,LNG/EE透皮给药系统的EE和LNG的循环水平下降。相比常规状态,LNG平均药时曲线下面积在冷水、潮湿、高温和运动时依次降低,但所有值均在低剂量口服避孕药的治疗范围内。但达峰时间的中值和药物半衰期未受影响[11]。

1.3 临床应用

1.3.1 有效性 LNG/EE透皮给药系统的比尔指数为每100妇女年5.8(4.5～7.2)次妊娠。随着BMI的增加,比尔指数呈上升趋势:BMI<25kg/m2女性的比尔指数为每100妇女年3.5,BMI为25～30kg/m2女性的比尔指数为每100妇女年5.7。BMI<30kg/m2女性的比尔指数为每100妇女年4.3(2.9～5.8),BMI≥30kg/m2女性比尔指数为每100妇女年8.6(5.8～11.5)。提示BMI≥30kg/m2的女性避孕有效性降低。年龄≤35岁的女性在第十三周期的累积妊娠率为5.3%[4]。

1.3.2 对月经的影响 LNG/EE透皮给药系统的出血模式与口服避孕药相似,并且随着时间的推移有所改善。一个周期中总出血/滴血天数从第一周期的(6.2±4.5)d降至第十三周期的(4.9±3.5)d[4,7]。总出血和滴血的中位从第一周期的5.0d降到第十三周期的4.1d。滴血天数由第一周期的平均2.1d降至第十二周期的1.6d。第二周期时56.5%和第十三周期时58.7%的女性出现计划性出血或滴血。第二周期的计划性出血/滴血的时间为(3.7±2.5)d,第十三周期为(3.3±2.5)d。研究期间计划出血和(或)滴血天数的中位数为3.0～4.0[4,7]。

由于雌激素剂量降低,不规则出血等不良事件发生率也低。不规则出血/滴血的比例,从第一周期的60.4%降至第13周期的42.3%。不规则出血/滴血天数由第一周期的(3.1±3.4)d、第二周期的(2.3±3.0)d,降至第十三周期的(1.6±2.5)d。计划外出血和(或)滴血天数的中位数也有所下降,由第二周期的(1.4±2.2)d降至第十三周期的(1.0±1.8)d。2.2%的女性因出血/滴血而停止使用。闭经率从第二周期的6.7%到第十二周期的6.3%,保持相对稳定[4,7]。

1.3.3 不良反应及禁忌证 7.1%的LNG/EE透皮给药系统在非计划时间更换,最常见的原因(2.4%)是完全脱落[4]。导致停药的最常见原因为恶心(0.9%)、应用部位刺激(1.1%)、瘙痒(0.8%)、皮疹(0.7%)、皮炎(0.5%)和红斑(0.4%)[4]。另一项研究显示,2%～3.7%的贴片完全脱落,92%～95%的贴片没有或有轻微的皮肤刺激[12]。贴片完全脱落率随着时间的推移从第一周期的9.9%下降至第十三周期的2.4%,总的脱落率为5%。皮肤刺激随时间降低:第一周期77.6%的女性报告没有皮肤刺激,第十三周期时增加至86.5%。其中使用者认为中度/重度刺激总体率为6.3%。第二周期和第十三周期中分别有13.1%和9.6%的女性报告有瘙痒[4]。

药物相关不良事件包括头痛(4.3%)、恶心(4.1%)、乳房疼痛和不适(2.0%)、情绪波动变化和抑郁(2.7%)以及严重和不规则阴道出血(1.8%)[6]。2.0%报告了严重不良事件,其中55%发生在BMI≥30kg/m2的女性[4]。严重不良事件包括胆石症、深静脉血栓形成、肺栓塞、严重抑郁症、阑尾炎/胃肠炎、胆囊炎以及异位妊娠[4]。异位妊娠的比例(2.7%)并不明显高于普通人群[7]。只有37.5%的严重不良事件被认为与皮贴使用有关,且大部分发生在BMI≥30kg/m2女性中[4]。BMI≥30kg/m2女性的静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)风险增加,避孕皮贴的疗效降低,因此这些女性禁用LNG/EE透皮给药系统[6]。

2 孕二烯酮/炔雌醇(gestodene/ethinylestradiol,GSD/EE)避孕透皮给药系统

孕二烯酮/炔雌醇避孕透皮给药系统是一个正在研发的透皮给药系统,是无色、半透明的基质型贴片,尺寸为11cm2。每片含0.55mg乙炔雌二醇和2.1mg孕二烯酮,以每28d周期21d用药的方案给药(每7d 1片,持续21d,随后7d无贴片间隔)[2,13]。

GSD/EE避孕透皮给药系统的炔雌醇与孕二烯酮平均曲线下面积(0～168h)为4235～4595(ng·h)/L和771～834(μg·h)/L[14-15]。与含0.075mg孕二烯酮和0.02mg炔雌醇的口服避孕药相比,透皮制剂炔雌醇的平均曲线下面积(0～24h)和最大血药浓度增加40%～60%[16]。孕二烯酮的平均曲线下面积(0～24h)和最大血药浓度在口服避孕药中为22μg/L和3.5μg/L,而透皮制剂上升至90～106μg/L和8～8.7μg/L。口服避孕药的炔雌醇和孕二烯酮的峰值浓度均高于透皮制剂[14]。

第三次贴剂使用后,不同环境条件下的孕二烯酮血清浓度均增加至约7μg/L(6.6～7.4μg/L),之后逐渐下降至给药间隔期间最低的浓度3.8～4.3μg/L。第三次贴剂使用后,炔雌醇血清浓度增加至38.8～42.2ng/L平均最高水平,给药间隔期间最低的浓度为17.7～19.6ng/L。在不同环境条件下,性激素结合球蛋白的平均浓度相似,其平均浓度从第1周初的约182nmol/L增加到第3周初的239nmol/L,在第3周中没有观察到明显的变化,平均水平在237～257nmol/L[14]。

临床试验发现透皮系统贴片的黏附性能良好,脱落率为5.7%～7.9%。避孕失败率为1.1%,耐受性及安全性好,其中有20.2%停药,最常见的原因是不良事件,不良反应的发生率为30.6%,主要为头痛和恶心[13]。

3 自给药微针(microneedle,MN)透皮给药系统

微针透皮给药系统,也称为微阵列贴片,是用于施用各种药物(包括避孕药物)的微米级医疗设备。微针透皮给药系统是一种无创、无痛的方法,用于将缓释避孕激素递送系统快速给药到皮肤中,易于自我管理[17-19]。因此,作为传统透皮给药系统的最新进展,微针透皮给药系统为女性提供了一种安全的避孕方法。该技术目前尚处于研发阶段,尚未有商业化的基于微针贴片的避孕药具[1]。

透皮给药系统必须在皮肤上连续使用,而微针透皮给药系统能快速将药物制剂沉积在皮肤中,不需佩戴贴片。这就要求微针必须是可生物降解的并能与贴片尽快分离。传统的微针贴片通常在微针从贴片上脱落之前需要几分钟到几小时,通过不断研发,添加泡腾材料,将分离时间缩短至1min甚至1s,同时提供1个月以上的避孕效能[19-20]。

为了实现零级释放,研究者进一步开发了一种新型的核-壳微针贴片,其中外壳充当速率控制膜,将LNG的初始24h突发释放限制为(5.8±0.5)%,并在体外(6.2±0.1)个月内实现大致零级LNG释放。而在没有速率控制微针中LNG爆裂释放量高达(22.6±2.0)%,且仅能维持(2.1±0.2)个月。数据显示这种核-壳微针贴片,可用于控制长达数月的药物释放,有望实现长效避孕[21]。

总之,避孕透皮给药系统实现药物肠外吸收,高效、自主性高,是避孕药具的新生力量,为所有年龄段的妇女提供了一种有效且具有成本效益的选择。作为复方激素避孕方法之一,避孕透皮给药系统的非避孕益处仍待进一步研究。未来需更多研究进一步评估避孕透皮给药系统潜在的非避孕益处以及在BMI≥30kg/m2女性中的安全性。未来对于避孕方法的研究应改进避孕方法的简便、安全和有效性并且提供更好的多途径的避孕制剂。