氟苯尼考增溶技术的研究进展

张炳顺，方秋华，魏海涛，刘铄佳

（1.广东百试特生物技术研究院有限公司，广东揭阳 522000；2.博济医药科技股份有限公司，广东广州 510000）

氟苯尼考又称氟甲砜霉素， 为白色或类白色的结晶性粉末， 在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中可溶解，在冰醋酸中微溶，在水或氯仿中极微溶解。 氟苯尼考属动物专用的广谱抗生素， 被广泛应用于兽医临床防治革兰氏阳性、革兰氏阴性以及甲砜霉素耐药性细菌病。 氟苯尼考水溶性很差，造成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低，且容易造成药物残留，限制了其制剂在兽医临床上的应用[1]。 故提高氟苯尼考的水溶性对于提高该药在动物体内的生物利用度，提高药物临床疗效具有重要意义。 本文就氟苯尼考常用增溶技术进行综述。

1 固体分散体技术

固体分散体是指药物以分子态、 无定形或微晶态分散在载体材料中所形成的一种药物-载体固体分散体系。 将药物分散于固体载体的技术叫作固体分散技术。 根据Nernst-Noyes-Whitney 方程， 溶出速率随分散度的增加而提高。 固体分散体增加了药物的分散度，增大了药物的比表面积，提高了药物溶出速率。 刘洋等[2]采用熔融法， 以PEG6000 为载体制备氟苯尼考固体分散体，药物溶解度达到3.441 毫克/毫升。彭健波等[3]以Plasdone S630 为载体，采用热熔挤出法制备氟苯尼考固体分散体，结果显示与原料药相比较， 固体分散体中药物的溶解度提高了3.8 倍， 固体分散体中药物在水中20 分钟溶出72.27%，30 分钟达到95.21%， 大幅提高了药物溶出速率。 刘连超等[4]选用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯为载体，利用反溶剂共沉淀法制备氟苯尼考固体分散体，使得氟苯尼考的饱和溶解度提高了4.8 倍， 相对生物利用度提高了约37.2%。 刘雯君等[5]采用溶剂蒸发法制备氟苯尼考固体分散体，溶解度约为原料药的3 倍；在水中5 分钟时累积溶出率达88.23%， 为氟苯尼考原料药的20.56 倍。

2 包合物法

包合物是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子空腔中而形成的特殊复合物。 药物分子与包合材料分子通过范德华力形成包合物后，溶解度增大，可调节释药速度，提高生物利用度。 杨宝亭等[6]采用胶体磨和喷雾干燥技术制备氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物，使得氟苯尼考溶解度由原来的1.25 毫克/毫升提高到了40.76 毫克/毫升。 周升志等[7]按照氟苯尼考与β-环糊精质量比1∶4 制备氟苯尼考-β-环糊精包合物， 结果显示包合物可在2000ppm下完全溶解。 王文杰等[8]按七元瓜环与氟苯尼考摩尔比1∶1， 采用共沉淀法制备得到七元瓜环-氟苯尼考包合物， 使得氟苯尼考溶解性提高了22 倍。

3 纳米结晶法

纳米结晶是以表面活性剂或聚合物为稳定剂，将药物颗粒分散在液体介质中形成的粒径在1 微米以下的药物亚微胶体分散系。纳米结晶粒径处于纳米范围， 根据Noyes-Whitney 方程和Ostwald-Freundlich 方程， 药物的溶解度及溶出度显著提高。 方宇奇等[9]采用反溶剂沉淀法制备氟苯尼考纳米晶，制得氟苯尼考纳米晶平均粒径为 (157.7±6.3) 纳米， 在10 分钟内溶出度达95.68%。邱金娣等[10]采用湿法介质研磨法制备氟苯尼考纳米晶，制得氟苯尼考纳米晶平均粒径分布在203.70～209.10 纳米，在水中的饱和溶解度比原料药提高了1.7 倍。 陈胡羚等[11]采用乳化溶剂挥发法制备氟苯尼考纳米晶，氟苯尼考纳米晶的溶解度是原粉溶解度的2.5 倍， 在10 分钟时累积溶出度达到100.17%，相对生物利用度是氟苯尼考原粉组的3.6 倍。

4 微乳技术

微乳是指油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂形成的各向同性、热力学稳定的胶体分散系统。 自乳化药物递送系统是包合药物、 油相、乳化剂、助乳化剂组成的固体或液体药物递送系统。 当表面活性剂亲水性较强、 含量较高时，在体温条件下， 遇水就能形成液滴直径小于100纳米的微乳，则称为自微乳化药物递送系统。 凌春生等[12]将氟苯尼考、油相Labrafil、乳化剂Cremophor EL、 助乳化剂乙醇制成氟苯尼考自微乳制剂， 制品平均粒径25 纳米， 自微乳化可在3分钟内完成， 在0.1 摩尔/升盐酸中10～15 分钟完全溶出。 谢芸等[13]以柠檬酸三乙酯为油相，乳化剂OP-10 为乳化剂， 二乙二醇单乙醚为助乳化剂制成氟苯尼考微乳，药物溶解度为80.39 毫克/毫升，自乳化形成的微乳粒径为（9.34±0.36）纳米。

5 化学方法

化学修饰增溶法是通过化学反应，对氟苯尼考的仲羟基进行修饰， 制备成氟苯尼考前药，以提高氟苯尼考的溶解度。 氟苯尼考前药进入动物体内后， 再在生理条件下分解释放出氟苯尼考，发挥抗菌作用。 张伟等[14]以琥珀酸酐为反应剂合成氟苯尼考琥珀酸钠，结果表明氟苯尼考琥珀酸钠溶解度为54.524±0.12 克/100 毫升。 胡俊等[15]利用三氯氧磷作为反应试剂合成氟苯尼考的磷酸酯前药，实验测得氟苯尼考磷酸酯溶解度约为氟苯尼考的520 倍。

6 小结

采用增溶技术提高氟苯尼考制剂的水溶性，可提高氟苯尼考在动物体内的吸收和生物利用度，增加药物临床疗效，减少兽药使用量和药物残留，促进养殖业绿色健康发展。 氟苯尼考增溶技术在改善药物水溶性方面效果显著，兽药研究者应运用增溶技术充分发掘药物潜力，研制氟苯尼考新制剂，以供临床应用，具有重要的临床意义和经济意义。