炎症在胰腺癌中的作用

王美云 刘世昌 太加斌 徐校成

胰腺恶性肿瘤最常见的为胰腺导管腺癌（PDAC），2018年PDAC 的发病率为2.5%，死亡率占全球960 万癌症相关死亡的4.5%［1］。美国胰腺癌患者的5 年总生存期（OS）仅为10%［2］。胰腺癌的病因尚不清楚，但一些危险因素如年龄增长、吸烟和饮酒、男性、糖尿病和肥胖与胰腺癌有关。同时，胰腺癌与炎症存在相关性。因此，本文就炎症、细胞因子等在胰腺癌中的作用机制进行综述，探讨肿瘤微环境对胰腺癌的发生发展的影响及目前治疗所存在的机遇和挑战。

1 炎症在增加胰腺癌风险中的作用

1863 年，VIRCHOW［3］首次描述炎症在癌症发展和增长中的潜在作用，观察到炎症细胞浸润肿瘤。胰腺癌相关的炎症浸润在肿瘤微环境中共同促进肿瘤的生长和转移。

在慢性炎症的环境中，多种复杂的机制共同促进癌症的发展，但炎症细胞发挥主要作用。炎症与免疫密切相关，相同的免疫细胞群同时参与炎症和免疫反应。因此，在癌症中有三种现象交织在一起：①炎症细胞控制炎症，炎症可能会增加癌症的风险，同样的炎症细胞控制对新出现的癌症细胞的免疫反应；②在肿瘤进化过程中，炎症细胞可能通过改变其抗原指纹，促使肿瘤细胞向免疫抑制表型转变，从而协调肿瘤细胞逃离免疫控制；③炎症细胞可能受肿瘤细胞代谢影响，主要是葡萄糖代谢，并通过这一代谢途径影响肿瘤生长，逃避免疫控制［4］。传统上，癌症与免疫系统的关系被总结为“3E 假说”：①免疫系统细胞对新出现的癌细胞的消除；②癌细胞与免疫细胞间的平衡，以控制肿瘤生长为特征；③癌细胞从免疫监视中逃脱，以不控制肿瘤生长为特征。参与这一动态和持续发展的炎症和免疫调节场景的关键分子是由肿瘤和炎症细胞产生的细胞因子，包括促炎的IL-1β、IL-6、TNFα 和抗炎IL-10 和细胞因子转化生长因子β（TGFβ）。

2 肿瘤微环境的局部炎症在胰腺癌生长、发展和转移中作用

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）由多种细胞（包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、炎症细胞和淋巴细胞）、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、血管系统和趋化因子组成。免疫系统的特点是参与对肿瘤特异性抗原的反应，这一过程与炎症时对抗外来病原体的过程类似。然而，癌症的特征之一是肿瘤存在免疫逃逸。胰腺癌是一个“冷”肿瘤和“免疫特权”（获得性或非获得性）的模型。胰腺癌的免疫抑制表型常以免疫细胞浸润程度低为特征。有研究比较长期生存率（中位生存期为6 年）和短期生存率（中位生存期为0.8 年），结果表明，新抗原数量越高、CD8+T 细胞浸润越多的患者预后较好［5］。有研究采用免疫组织化学方法检测胰腺癌组织中CD4和CD8+T 细胞的表达水平，结果表明，CD4+iTIL（瘤内的肿瘤浸润性淋巴细胞）的表达与肿瘤分期显著相关。CD8+iTIL 不仅与淋巴管侵袭，肿瘤分期均相关，而且与病理分化程度相关，高表达组的存活时间比低表达组长［6］。ADILE 等［7］研究CD8+T 细胞与胰腺肿瘤的预后分析，结果表明当肿瘤浸润位于肿瘤中心时，CD8+T 细胞和OS 组对生存的影响最大。然而，亚组分析显示，在任何被检测的细胞类型和结果中，各亚组（肿瘤中心、浸润边缘、间质和所有部位）间差异无统计学意义。肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TIL）的亚群，特别是CD3+，CD8+和FoxP3+T 细胞与PDAC 患者长期肿瘤预后密切相关。

免疫系统最初保护宿主，抑制肿瘤生长和进展能力，被称为肿瘤免癌症免疫编辑，其机制主要存在于肿瘤和周围的基质中，包括成纤维细胞、胰腺星状细胞和浸润性免疫细胞。在这个区域，也被称为肿瘤微环境，局部免疫反应引发局部炎症，主要由细胞因子、趋化因子和其他活性分子，如活性氧物种（ROS）和小肽产生和维持。抗肿瘤治疗，特别是吉西他滨，也可能引起NF-κB 激活的局部炎症，其可直接作用于肿瘤微环境，或通过改变肠道菌群和局部炎症细胞间的平衡，间接作用于肿瘤微环境。在PDAC 的动物模型中，吉西他滨被证明可以将肠道微生物群的组成转向促炎表型。在相同模型中，吉西他滨通过减少肌苷（一种免疫抑制和抗炎的腺苷代谢物），改变血清代谢谱，促进炎症的恶化［8］。虽然细胞因子、趋化因子和ROS 主要来源于浸润的炎症细胞，但具有生物活性的小肽可能来自于肿瘤源性蛋白酶降解的蛋白质，也会导致细胞外基质降解［9］。在局部炎性肿瘤-间质微环境中，这些介质又促进局部炎性肿瘤间质微环境中的相互交流。

近年来，肿瘤免疫编辑机制越来越受到关注，起源于肿瘤基质的相互作用被认为是肿瘤细胞劫持宿主炎症反应能力的主要驱动因素。但>50%的胰腺癌患者存在转移，转移是肿瘤完全切除后的主要死亡原因，约70%的患者发现转移性复发。这种高转移和相关的低生存率取决于胰腺癌的遗传，但也取决于基质浸润免疫细胞的类型［10］。PDAC 基因和炎症细胞间的关系可能是通过炎症介质转移的基础，如通过钙结合蛋白S100A8 和S100A9。当抑癌基因SMAD4 在PDAC 细胞中表达时，肿瘤浸润的炎症细胞产生S100A8 和S100A9。研究证明S100A8 和S100A9 蛋白诱导PDAC 细胞分泌特异性细胞因子，进而增强S100A8/A9 的表达。这种旁分泌可能暗示PDAC 的侵袭和转移潜能［11］。在PDAC 肿瘤中约50%存在纯合子SMAD4 缺失时，这些炎症分子是由PDAC 细胞本身产生的，而不是通过浸润炎症细胞，S100A8 和S100A9 可能作用于远处的部位，如肝脏或肺，其可以改变微环境，从而创造一个有利于转移细胞黏附和生长的“转移前生态位”，从而有利于转移细胞的粘附和生长［12］。也有研究证明S100A8/A9-MCAM 信号轴在黑素瘤细胞转移发病中的关键作用［13］。在治疗方面，肺癌患者血单核细胞S100A9+ MDSC 计数高于健康者，且与治疗反应差和无进展生存期（PFS）短有关。血液S100A9+ MDSC 是EGFR-TKI 治疗不良反应的预测因子，可能通过其衍生的TAMs，激活非典型NF-κB RELB 通路［14］，揭示肿瘤的发生和转移与肿瘤微环境（TME）的结构和功能密切相关。

3 细胞因子在PDAC炎症反应中的作用

肿瘤微环境炎性细胞（如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）和癌细胞都能产生和分泌多种细胞因子，如IL-17、IL-10、IL-1β、IL-13、IL-6、VEGF、TGFβ 等。在肿瘤微环境中，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡不断进化，这依赖于癌细胞和炎症网络细胞之间的相互交流。在研究的大量细胞因子中，抗炎TGFβ 和IL-10 以及促炎IL-1β、IL-6、IL-17 和TNFα 在PDAC 中起主要作用，其作用既可通过调节肿瘤微环境，又可直接影响癌细胞。几种细胞因子对肿瘤免疫编辑和肿瘤进展有直接影响。

IL-6 在KRAS 驱动的PDAC 的发生和发展过程中起重要作用，主要通过促进细胞生存和侵袭，从而导致肿瘤转移。有研究采用患者来源的原位异种移植，发现IL-6 与小鼠恶病质相关，肌肉萎缩与死亡率和IL-6 相关，POZIOS 等证实雷洛昔芬通过抑制ERβ和IL-6/gp130/STAT3信号通路导致PDAC在体外和体内的生长显著降低［15］。胰腺星状细胞（胰星状细胞，PSCs）是重要的胰腺纤维细胞，与胰腺癌细胞相互作用，促进PDAC 的进展。使用P2X7R 激动剂和抑制剂的功能研究表明，该受体参与PSC 的增殖、胶原分泌和IL-6 分泌，并在人PSC-癌细胞共培养中促进癌细胞迁移。此外，该研究还证实抑制IL-6 受体的单克隆抗体托珠单抗抑制这种信号传导［16］。

近年来，有多篇报道显示IL-17 在胰腺导管上皮内瘤变（PanIN）和早期胰腺癌的发生发展中起重要作用，并协同notch 信号通路参与胰管腺癌的进展，与肿瘤进展中的致癌途径有关。既往研究表明，共同抑制IL-17/IL-17R 和早期应用以IL-17 为基础的治疗可较好抑制肿瘤发生。一方面，PDAC中Th17 细胞浸润和IL-17 表达较多，导致患者生存期较差。IL-17 信号通路被激活后可依次引起DNA 损伤和胰腺炎症，在Kras 突变的前提下进一步促进肿瘤的发生，IL-17 一方面可诱导PanIN 的干细胞特性，直接加重肿瘤细胞的生物学行为［17］。另一方面，Th17 和IL-17 可触发和维持PDAC 的免疫抑制微环境，提示免疫逃逸，间接促进肿瘤进展。最后，IL-17 信号转导可诱导化疗耐药和检查点阻断，以抗IL-17 为基础的联合治疗可提高治疗效果。在一项前瞻性研究中发现，IL-17 可用于区分胰腺癌和慢性胰腺炎［18］。因此，有必要进一步探讨IL-17 作用于胰腺癌的机制，并确定其在胰腺癌治疗中的潜在价值。

IL-10 是一种有效的抗炎细胞因子，几乎所有的免疫细胞和肿瘤细胞都能分泌。IL-10 一方面可以抑制NF-kB 信号，发挥抗肿瘤作用，但另一方面，由于其免疫抑制作用，其可以允许细胞成熟和分化，从而促进癌症的免疫逃避。YAKO等［19］发现大多数研究报告胰腺癌患者的巨噬细胞抑制细胞因子-1（MIC-1）、巨噬细胞集体性刺激因子（M-CSF）、IL-10、IL-6、IL-2 和血管内皮生长因子的血清水平高于胰腺炎患者或健康人群。ALINA 等［20］在一项前瞻性研究中报道IL-10在胰腺癌和慢性胰腺炎中显著升高，以上均提示IL-10 参与PDAC 的发生、发展。

TGFβ 是一种多效细胞因子，具有抗炎和免疫抑制作用，其作用机制复杂。在生理条件下，TGF 在细胞增殖和分化方面的作用已被证实。在早期，TGFβ 可能是一种肿瘤抑制分子，主要通过抑制细胞周期进程，但在晚期，其通过诱导上皮细胞向间充质转化（EMT）来增强侵袭和转移［21］。最近关于纳米颗粒在肿瘤微环境的综述中提出纳米颗粒可以通过传递小分子药物作用于TME 中血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子β（TGF-β）来抑制肿瘤相关巨噬细胞（Tumorassociated macrophages，TAMs）功能实现免疫抑制［22］。

TNFα 参与慢性炎症性疾病的基础上，被认为与多种癌变过程有关。在PDAC 环境下，已经证明不仅免疫细胞，且人类胰腺肿瘤细胞都能产生和分泌TNFα。这表明PDAC 细胞定期暴露于内源性自分泌刺激下，通过激活NF-κB 和Sonic Hedgehog 通路以及肿瘤部位Treg 的募集，增加动物模型肿瘤细胞的侵袭。TNFα 治疗后胰腺癌细胞侵袭性增加也与干细胞性和表皮生长因子（EGF）受体表达增加有关，TGFβ 增强TNFα 的作用。人胰腺癌组织中TNFα 的表达水平与肿瘤分期无关，但与化疗耐药有关，具有预后意义，TNFα 表达水平越高，生存期越短。在观察到TNFα 促肿瘤作用的基础上，最初提出抗TNFα 抗体可能是一种有效的抗癌治疗方法。然而，对于抗TNFα 治疗的效果报道却各不相同。在体内，反复使用英夫利昔单抗或依那西普治疗的小鼠显示出不同的效果，包括减少肿瘤生长和肝转移。然而，在生物抗TNFα 药物治疗中，英夫利昔单抗表现出比依那西普更强的抗肿瘤性能，特别是在体内［23］。在美国进行的2 项临床试验评估TNFα 和TNFα 抑制剂在晚期胰腺癌患者中的作用。HERMAN 等［24］对不可切除的胰腺癌患者进行研究，在总生存期、无进展生存期和进展时间方面，标准治疗和标准治疗联合TNFα 的结果差异无统计学意义。WU 等［25］研究评估了抗TNFα 依那西普和吉西他滨联合使用是否比单独使用吉西他滨提高晚期胰腺癌患者的生存率。与TNFα 一样，抗TNFα 也不能提高生存率。因此，尽管TNFα 和抗TNFα 治疗是安全的，但在不可切除的胰腺癌患者的生存时间方面并未提供临床益处。

有文献支持中性粒细胞与淋巴细胞比值是中晚期胰腺癌患者预后的独立预测因素［26］。细胞因子和靶向途径的药物可能通过直接作用于肿瘤细胞或免疫细胞来提高或降低癌症风险和癌症进展。然而，其他可能的机制也可能参与其中。

4 小结

胰腺癌是一个重要的全球健康问题，目前提高疾病的治疗效果和解决低生存率是当务之急。尽管有严峻的统计数据，但近年来在了解胰腺癌及其周围微环境的特征方面取得重大进展，炎症和转移炎症增加胰腺癌的风险，但胰腺癌诱导免疫抑制炎症反应。炎症细胞来源和癌症细胞来源的细胞因子和趋化因子间的平衡参与肿瘤发生、肿瘤进展、转移和抗癌免疫控制。因此，炎症不仅有潜在的抗肿瘤作用，且有潜在的促肿瘤作用。虽然炎症可能是一个合适的治疗目标，但重点应该是针对炎症细胞因子的新兴疗法及进一步的临床验证。