二尖瓣环钙化危险因素及其不良预后

薛业恒 刘志坚 刘晓红 李秀昌

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2. 山东第一医科大学第二附属医院心内科，山东 泰安 271000

二尖瓣环钙化（mitral annulus calcification，MAC）指钙沿二尖瓣环的慢性累及，通常发生在二尖瓣后叶，偶尔累及乳头肌、腱索和左室流出道[1］。二维经胸超声心动图和计算机断层扫描（computed tomography，CT）是目前诊断MAC 的常用方法。在超声心动图下，MAC通常被视为位于房室沟和二尖瓣后叶的明亮回声密集结构[2］。CT 则可以通过Agatston评分对MAC进行准确量化[3］。MAC与钙磷代谢异常有关，并可能导致房颤、卒中及瓣膜功能障碍等。研究MAC 的发病机制对于疾病的早期诊断及创新性药物的探索以改善患者的远期预后具有重要意义。

1 危险因素

关于MAC 的病理生理学机制及危险因素尚未完全了解，传统观念将MAC视为二尖瓣环非炎症性的慢性退行性过程。然而，近些年越来越多的证据表明MAC是随年龄进展，与脂质沉积、慢性炎症、钙磷代谢紊乱、血流动力学压力等相关的复杂过程[4］。

1.1 年龄及性别

年龄是MAC 公认的危险因素，MAC 患病率及严重程度都会随着年龄的增长而增加。成年人群MAC 的估计患病率为9% ~ 23%[5-7］，但在年龄超过70 岁的群体中，这一比例显著提高[2，6］。主动脉瓣钙化（aortic valve calcium，AVC）常见于男性人群，然而女性是MAC的重要危险因素。相比男性，女性更常出现中重度MAC（超声心动图下MAC 程度 ≥120°），绝经后严重的骨质流失可能是老年女性易发生MAC 的原因。此外，女性心脏较小，舒张功能较男性差，血压升高时更容易发生左心室肥大，可能也会导致MAC的发生[8］。

1.2 心血管危险因素

MAC与心血管危险因素密切相关，研究表明体质量指数升高、糖尿病、高血压病、高脂血症以及吸烟是MAC 的重要预测因素[9］。MAC 患者经常同时伴有冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）和AVC[10］，这表明MAC很可能是全身动脉粥样硬化的一种形式，二者在组织病理学上有明显的相似之处。有研究将早期瓣膜病变归因于肌成纤维细胞激活的机械应力区域的瓣膜内皮损伤，这些改变促进瓣膜细胞向成骨细胞转化，同时伴有氧化脂质和泡沫细胞的累积以及明显的炎症浸润[11］。肝细胞生长因子是一种新型的心血管疾病标志物，在心脏和血管内皮细胞受损时释放，具有多种心脏保护功能，而较高的肝细胞生长因子水平与二尖瓣环等冠状动脉外部位的钙化风险明显相关[12］。一项研究初步证实了禁烟、控制血糖血压、健康饮食等心血管健康相关因素与MAC 等冠状动脉外钙化的发生风险降低及进展缓慢存在关联[13］。

1.3 慢性肾脏疾病

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）人群肾功能的损害伴随着钙、磷酸盐和维生素D的代谢紊乱，这会导致继发性甲状旁腺功能亢进，致使血管、心脏瓣膜和心肌的钙化[14］。高磷血症是CKD的标志，过量的磷酸盐会沉积在血管中膜或内膜中，并且磷酸盐可以激活血管平滑肌细胞的成骨样骨分 化[15］。钙 敏 感 受 体（calcium sensing receptor，CaSR）存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞中，甲状旁腺细胞的CaSR 受刺激会抑制甲状旁腺激素的合成和释放，从而防止病理性钙化。然而，在慢性尿毒症患者中该受体表达减少，会导致血管平滑肌细胞向成骨细胞转化并加速血管钙化[15］。增强CaSR活性的药物即拟钙剂可以限制血管钙化的发生和进展[14］，但仍不确定是否可以减慢MAC的进展。磷酸盐与MAC的发生有更直接且显著的关联，在一项纳入了2 070 例慢性肾功能不全队列的研究中，发现其中331例（16.0%）患有MAC，研究证实了MAC 的存在与肾小球滤过率降低和磷酸盐升高独立相关[16］。在另一项基于社区的老年人队列研究中同样发现血清磷酸盐浓度的升高与MAC 相关，但并未发现血清钙、甲状旁腺激素以及25-羟基维生素D浓度与MAC存在显著关联[17］。

胎球蛋白A 和成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）是人体钙磷代谢的重要调节因子。FGF-23 可以增加磷酸盐排泄同时抑制骨化三醇的合成以减少肠道中磷酸盐的吸收。在CKD 人群中，FGF-23 比甲状旁腺激素上调更早，较高的FGF-23 是肾功能障碍的敏感标志物[18］。胎球蛋白A 则可以结合钙和磷酸盐并形成不活跃的复合物来阻止钙化的进展[19］。然而，两种标志物均未显示与主动脉环钙化（aortic annular calcification，AAC）或AVC 存在显著关联[19］。相比胎球蛋白A和磷酸盐水平，FGF-23在肾功能不全人群中升高更早并且在提示MAC 方面具有更突出的作用[20］。能否通过检测FGF-23水平协助诊断MAC以及针对FGF-23 研究合适的治疗靶点可能是未来关注的方向。

1.4 炎症

多种炎症标志物已被证实与MAC 存在密切关联。一项弗雷明汉研究发现C 反应蛋白与MAC 而非AVC独立相关[21］，而MESA则确定了炎性细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是MAC 的危险因素[9］。心外膜脂肪组织可以分泌炎性细胞因子导致动脉粥样硬化的进展，研究表明心外膜脂肪厚度增加与MAC 之间也存在关联[22-23］。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是2种新兴的血清炎症标志物，研究证实MAC患者NLR和PLR水平高于非MAC患者，2种炎症标志物对MAC均具有一定的诊断价值[25］。尽管如此，MAC与炎症的关系仍有争议，Bortnick 等[19］研究发现在调整各种传统心血管危险因素后，IL-6 以及巨噬细胞活化标志物sCD14 与MAC 并未存在明显关联。在Fox 的研究中同样发现了这一点[26］，炎症在MAC进展过程中所起的作用仍不确定，二者之间的关联可能因为具有共同的危险因素如年龄、高脂血症、慢性肾脏疾病、糖尿病等，但也存在炎症在MAC 发生及进展过程中发挥重要作用的可能，未来需探索是否存在可以更准确预测瓣环钙化的炎症标志物。

18F-氟化钠是血管和瓣膜钙化活性的标志物，被用于研究动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AVS），而18F-氟代脱氧葡萄糖则被视为一种炎症标志物。研究表明其与CT-MAC评分存在明确关联，相比性别、肾功能不全和局部炎症活动，瓣环钙含量是MAC 进展的最强预测因子，原因可能是瓣膜内的钙会增加机械应力和损伤风险，导致炎症和钙化活性增加，瓣环的钙化也会诱导自身进一步钙化形成恶性循环，打破这种循环可能是未来治疗的合适靶点[27］。

1.5 其他因素

发生肥厚型心肌病和AVS时，左室收缩压峰值及二尖瓣关闭压力升高，进而二尖瓣张力增加，也会加速瓣环的钙化[28］。在MESA 队列中证明了，左心室肥厚与MAC的患病率和严重程度相关，这种关联与高血压或其他动脉粥样硬化危险因素无关[29］。此外，某些结缔组织疾病也与MAC 的发生有关[4］，但具体机制仍有待研究。

2 MAC与不良心血管事件

作为亚临床动脉粥样硬化疾病的标志物，MAC与65岁以下人群严重阻塞性冠状动脉疾病（至少1支冠状动脉血管狭窄程度 ≥ 70%）的患病率增加密切相关[30］。Kato 等[31］研究发现MAC 还与射血分数保留的心力衰竭再住院率之间具有显著相关性，这可能与MAC导致左心室舒张功能障碍有关。

MAC是心房颤动的独立预测因子，并且与房颤患者并发不良心脏事件风险及死亡风险独立相关[32-35］。有研究表明，MAC 患者发生房颤的风险是无MAC患者的接近4倍[33］，MAC的严重程度和进展速度不仅可以预测房颤的发生风险，甚至可能是左房异常的替代标志物[36］。MAC导致瓣膜的反流，从而使心房扩大，或者MAC导致心房传导功能障碍以及动脉粥样硬化或炎症等因素，可能是MAC患者容易发生房颤的机制[35］。MAC 还与脑卒中有共同的危险因素，并且是缺血性卒中的独立预测因子[37］。Kim 等[38］利用超声心动图对MAC 的结构和功能特征进行评分，其中包括MAC 活动度、提示干酪样坏死的典型回声密集肿块以及功能性二尖瓣狭窄，结果显示在调整年龄、性别、血脂异常、心房颤动和感染性心内膜炎病史后，MAC评分与纳入患者卒中病史独立相关，但未显示MAC的厚度与卒中具有明显关联，这与既往一项研究得出的MAC厚度与脑卒中风险增加呈线性相关的结论相反[39］。与厚度相比，MAC 评分所反映的复杂特征可能是卒中风险更有效的替代标志物，具有高危特征的MAC可能是栓塞的原因[38］。尽管已有MAC 导致的钙化性脑栓塞的罕见报道[40］，但目前并不认为MAC引起的栓塞是由钙栓子脱落至大脑动脉等部位直接引起，而可能与MAC导致或并存的颈动脉粥样硬化、房颤或全身炎症反应等有关。

3 MAC与二尖瓣功能障碍

瓣环钙化患者发生二尖瓣功能障碍（mitral valve dysfunction，MVD）的概率明显增加。MVD 通常定义为中重度的二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）或二尖瓣狭窄（mitral stenosis，MS），其中MAC导致MR 更为常见，这与二尖瓣括约肌样收缩功能减弱有关。二尖瓣后叶钙化导致瓣叶抬高，与前叶接合的面积减小，从而使腱索伸长且容易断裂，也可能会导致反流的发生[1］。MAC 导致MS的原因则可能是由于侵犯瓣口区域导致扩张减弱或钙化延伸到二尖瓣小叶，限制了瓣叶（主要是前叶）在舒张期的扩张[41-42］。Kato等[7］的回顾性研究发现MAC患者发生MVD 的可能性是无MAC 患者的2 倍（分别为16%、6.6%），且与随访期间死亡率较高相关。MAC 导致的瓣膜狭窄称为退行性二尖瓣狭窄（degenerative mitral stenosis，DMS），尽管二尖瓣狭窄通常由风湿性疾病引起，但随着人们预期寿命的增加，MAC 伴发DMS 变得越来越普遍。相比风湿性二尖瓣狭窄，DMS 的诊断和治疗更为困难[43-44］。有研究发现DMS的进展与MAC的基线严重程度有关，重度MAC 患者的MS 进展较轻度钙化患者更快[45］。然而，近期一项研究表明，DMS 进展与动脉粥样硬化危险因素及基线平均跨二尖瓣压力梯度相关而非MAC严重程度[46］。

4 展望

MAC 与心血管危险因素及全身动脉钙化之间的关联表明MAC 很可能是动脉粥样硬化的一种形式，不仅如此，其对预测心血管疾病和瓣膜疾病的发生发展具有重要价值。针对瓣环钙化的危险因素进行调整如减肥、控制血糖、调脂治疗、调节体内钙磷代谢以及靶向炎症疗法的有效性在未来需要进一步明确。目前关于MAC 的病理生理机制及其导致心血管和其他系统不良预后原因的研究仍存在局限性，未来全面系统的研究将为MAC患者远期预后的改善提供更多依据。

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