妊娠期偏头痛研究进展

李媛媛 朱立勋 周璐瑶 宋哲媛 吴杭飞 黎佳思

偏头痛是临床上最常见的原发性头痛，主要特点是反复发作、偏侧、中重度搏动样头痛，有一定的致残性，女性多见，常于青春期发病，具有一定的遗传易感性[1]。既往认为女性在妊娠期或绝经后头痛发作会缓解或停止，但临床中发现部分女性在妊娠期仍有头痛症状或出现偏头痛首次发作，不仅影响妊娠，且对预后产生影响，当前能够推荐给妊娠期女性使用的药物也极为有限。因此本文主要对妊娠期偏头痛发病机制、临床表现、治疗和预后的研究进展作一综述，以期帮助临床医生提高对此病的认识和诊治水平。

1 流行病学

有研究发现，偏头痛在育龄女性中发病率最高，约21%～28%的育龄女性会经历偏头痛。年龄在30～39 岁的女性妊娠期偏头痛的发生率为24%[2]。一般来说，偏头痛在妊娠前12 周发生率最高，而后会逐渐改善。约50%的患者在妊娠12 周时头痛症状会有所改善，到妊娠中期时约80%可改善[3]。在初次妊娠过程中出现偏头痛发作的女性中，大约有50%再次妊娠时会出现偏头痛症状加重[4]。关于不同种族女性妊娠期的偏头痛发病率目前尚待进一步大规模流行病学研究。

2 发病机制

目前偏头痛发病机制主要有血管学说、皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）学说及三叉神经血管学说3 种。Turner 等[5]发现孕前有偏头痛病史的女性，在妊娠期间或妊娠后发生头痛的概率会升高，可用来作为预测妊娠期头痛的有力指标。妊娠前后均有偏头痛发作且症状相似，也提示当前偏头痛发病机制假说也可能是孕产妇偏头痛的病理生理机制。但妊娠期女性特殊的生理状态使得偏头痛的发生更加复杂。Broner 等[6]通过分析女性在不同阶段偏头痛发作的特点，发现女性妊娠期间雌激素的变化、心理压力、妊娠反应以及脱水等，都会影响偏头痛的发作程度和频率。有研究发现雌性小鼠对热、化学和机械的刺激，表现出的疼痛阈值较低，认为是由于雌激素降低了CSD 的阈值，而雄性小鼠中分泌较多的睾酮则提高了阈值[7]。这也能解释在妊娠前3个月雌激素水平上升，部分孕妇头痛加重，而在妊娠中晚期雌激素水平下降，高达87%的患者头痛症状能获得改善[3]。

Delaruelle 等[8]认为雌激素能够增加色氨酸羟化酶的表达，调节5-羟色胺能神经元表达，同时还可以激活阿片样物质，对持续性炎症性疼痛有镇痛作用。而某些处于妊娠阶段的女性，由于雌、孕激素在卵巢中的周期变化，可能激活了大脑中处理疼痛、感觉和情感的岛叶和楔前叶，进而出现头痛。

由于偏头痛在女性中高发，而线粒体病的遗传方式主要是母系遗传。Fila 等[9]认为线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）甲基化过程的异常与偏头痛的发生相关。Hardy 等[10]在2011 年首次提出了“表观遗传饮食”这一术语，旨在通过生物活性饮食因素来改变表观基因组。叶酸是一种mtDNA 甲基化的必需维生素，有学者发现富含叶酸的饮食能够改善偏头痛发作[11]。而当前女性在备孕期和妊娠期间常规服用叶酸，或许是部分女性妊娠后头痛发作减轻的原因之一。

偏头痛发作后往往会出现头部皮肤触痛，提示了三叉神经系统参与了疾病的发展。Mungoven 等[12]通过MRI 评估偏头痛患者三叉神经的微观结构，发现偏头痛患者左侧三叉神经中段和喙部在多重扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的 扩散系数更高。Martin 等[13]在小鼠实验中发现雌激素受体在三叉神经中的表达，参与调节与痛觉相关的神经肽Y 的表达，推测卵巢激素可能潜在地影响了三叉神经血管疼痛通路中的诸多位点，或许可以解释妊娠期女性偏头痛发作的差异性。

3 症状评估

目前没有专门针对孕妇偏头痛的评估工具。对孕妇偏头痛的评估依然采用常规的偏头痛相关量表。视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）使用最广泛且简便，通过量化的形式对头痛强度进行快速评估，可用来评估包括偏头痛在内的多种疼痛。健康相关生活质量（health-related quality of life，HR-QOL）包括了个人能力、情感状态和疾病状态等多方面，全面的评估了患者的生活质量。偏头痛特异性生活质量问卷（migraine-specific quality of life qusetionnair，MSQ）是应用较多对偏头痛患者特定时期（4 周内）生活质量评价的工具。此外，反映偏头痛失能程度应用最多的有偏头痛失能程度问卷和头痛影响测试问卷，用来评价头痛对患者工作、家庭和社会活动的影响。偏头痛孕妇若出现情绪及睡眠问题，也可用临床常用的焦虑、抑郁和睡眠量表如汉密尔顿焦虑、抑郁量表、爱丁堡产后抑郁量表及妊娠恐惧量表进行评估。

4 临床表现

偏头痛可表现为有先兆偏头痛和无先兆偏头痛两种形式。女性在妊娠期首次出现偏头痛并不多见，可仅表现为先兆发作[14]。先兆症状持续约5～60 min，部分患者只出现一种先兆症状，不同类型的先兆症状也可以依次出现[15]。若孕妇有BMI 过高、合并高血压等病史，还应与子痫等相鉴别。

妊娠中晚期，大部分孕妇头痛症状得以缓解，但孕前和孕期的偏头痛史可能与妊娠期及产后某些疾病相关[16]。Grossman 等[17]和Skajaa 等[18]发现重度偏头痛会增加不良分娩的后果，伴有偏头痛的妊娠期女性出现先兆子痫、早产和低出生体重的概率较正常女性升高。Allais 等[19]发现，妊娠期间偏头痛症状加重的女性患高血压的风险比头痛缓解的女性高了13 倍。Negro 等[4]经过长期随访发现，妊娠期首次出现偏头痛会增加心脑血管事件的发生率，并认为其是独立的血管危险因素，因此妊娠期首次出现偏头痛可以视作一种妊娠并发症。Aegidius 等[20]在统计大量数据后发现，经产妇在妊娠晚期偏头痛发作的概率较初产妇有增加的趋势，而且在整个孕期发病率也更高。

此外，一些潜在的结构或功能异常，例如脑动脉瘤，妊娠期间也可能表现为偏头痛样发作。脑动静脉畸形引起的头痛常表现为偏头痛和先兆。妊娠和产褥期常见的脑静脉血栓形成则可能表现为偏头痛样视觉障碍和头痛[21]，因此不论患者既往是否有偏头痛病史，尤其是妊娠期首发类似偏头痛样症状的孕妇，妊娠期出现了头痛，都需要谨慎对待。行MRI 检查目前被认为对胎儿和母亲都安全。

5 治疗和预后

由于妊娠期女性群体的特殊性，偏头痛孕妇的一线治疗是优化生活方式和应用非药物技术治疗。如改善睡眠时间和质量，保持规律的饮食和补充足够的水分，以及适度的体育活动等。传统中医治疗，包括针灸、按摩、瑜伽、生物反馈和冥想等对偏头痛也有积极影响[22]。

针对妊娠期偏头痛女性，尚未有明确的用药指南。扑热息痛和非甾体抗炎药适用于轻中度疼痛，但在妊娠晚期应避免使用。使用阿片类药物需在妊娠晚期监测新生儿戒断综合征，但短期服用弱阿片类药物被认为是安全的[23]。Jutzeler 等[24]认为普瑞巴林可能有致畸作用，但样本量较小，还需要更多的临床研究进一步证实。Berard 等[25]则认为二氢麦角胺（dihydroergotamine，DHE）与麦角胺比较，血管收缩作用和子宫收缩作用明显更少，并且对动物没有致畸作用。妊娠期使用DHE 比非甾体抗炎药的风险要小。Lucas 等[26]不推荐妊娠前使用非甾体抗炎药作为偏头痛预防用药，因为它们对着床有潜在的影响，而三环类抗抑郁药可以短暂使用。但在妊娠晚期，因为动脉导管过早闭合、肾功能受损、脑瘫和新生儿脑室出血的风险增加，血管紧张素转换酶抑制剂、锂剂、米索前列醇、非甾体抗炎药和四环素等应慎用。麦角胺、DHE 和其他麦角胺衍生物会减少子宫血流量，可能导致胎儿缺氧和生长迟缓，并且还会刺激子宫收缩，增加自然流产的风险，因此在妊娠期间应避免使用[27]。在妊娠期间，普萘洛尔作为预防用药可能是最安全的[28]。

Marchenko 等[29]对孕期偏头痛女性进行研究，比较了4 208 例使用舒马普坦或其他曲普坦药物的妇女婴儿和1 466 994 例未使用曲普坦的妇女婴儿，发现曲坦类暴露组和未暴露的偏头痛组比较，暴露组的严重先天畸形，早产或自然流产的发生率无显著增加。偏头痛曲坦暴露组与健康对照组比较，自然流产的概率显著增加。偏头痛非曲坦暴露组与健康对照组进行比较发现，先天畸形发生率显著增加。该研究提示在妊娠期间使用曲坦类药物不会增加先天畸形或早产的发生率。舒马曲坦在人胎盘中的代谢过程中4 h 内只有15%的单次剂量通过胎盘，提示极少量的药物会通过被动运输从母体传递到胎儿。在人类研究中，胎儿5-HT1B/1D 受体的发育主要在晚期。欧洲神经学会联合会的指南则指出，如果妊娠期间有使用曲普坦治疗的必要，建议在妊娠早期使用，首选舒马曲坦[30]。

6 小结与展望

孕妇作为一个特殊群体，偏头痛的发病表现出较高的异质性，且与妊娠及产后某些疾病的发生相关，严重的偏头痛可给母体和胎儿造成不良后果，且目前对孕妇偏头痛治疗无明确安全有效手段。因此亟需孕妇偏头痛相关的病理生理机制、MRI 脑功能成像及治疗的大规模循证医学研究，从而为临床医师提供个体化的、最佳的诊治策略。