糖尿病肾病发病机制与中西医治疗的研究进展

李慧灵， 唐晨晨， 申雨萍， 杨悦玲

（1 桂林市中医医院中医内科， 广西 桂林 541002； 2 湖北中医药大学中医临床学院， 湖北 武汉 430065）

糖尿病肾病 （DKD） 是糖尿病 （DM） 最常见的一种慢性微血管并发症， 也是年轻DM 患者死亡的一个重要原因。 相关报道［1］显示， 有30% ～40%的DM 患者遭受肾脏损害， 而2型糖尿病 （T2DM） 患者约有5%于确诊时已有肾损伤。 DKD 发病机制复杂， 与血液流变学及血流动力学异常、 糖代谢紊乱、氧化应激及炎症反应等密切相关。 近年来， DKD 治疗方案较多， 西医对其治疗具有一定成效， 但副反应明显； 而中医治疗DKD 可明显改善患者症状， 但对DKD 的辨证分型尚未有明确准则， 对DKD 用药观点尚未统一。 本文就DKD 发病机制与中西医治疗的研究进展进行综述， 以期为临床提供更多参考。

1 中西医对DKD 发生机制的认知

1.1 西医认知西医对DKD 发生机制的认知已较为深入， 多认为该病的发生与糖代谢紊乱、 血液流变学异常、 血流动力学异常及氧化应激等有关。 ①糖代谢紊乱。 DM 是一种以高血糖为主要特征的全身性疾病， 机体长时间处于高血糖状态所导致的内环境紊乱、 代谢异常等是DKD 发生的始动因素。 研究［2］表明， DKD 患者机体长时间处于高血糖状态下， 不仅会对肾细胞DNA 结构造成破坏， 还会直接损伤肾脏血管内皮细胞及足细胞， 可能引起多元醇代谢通路的异常活化， 激活转化生长因子β、 白介素、 胰岛素生长因子等细胞因子， 导致肾小球硬化。②血液流变学、 血流动力学异常。 研究［3］表明， 机体处于高血糖状态下， 原本位于红细胞膜上的脂蛋白可发生成分改变，不仅弹性降低， 还可使血红蛋白糖基化； 同时， 脂代谢紊乱使得胆固醇大量沉积于细胞内， 进而增加红细胞内粘度， 使得红细胞难以顺利通过毛细血管， 进而对微循环血液再灌注产生影响， 造成局部组织缺氧、 缺血等， 引起肾病发生； 也有研究［4］表明， 纤溶活性降低、 纤溶系统失衡等与DKD 发生、 发展有着密切关系。 纤溶系统中含有纤溶酶原激活物的抑制物 （PAI）、组织纤溶酶原激活物 （t－PA） 等成分， DM 患者由于血管内皮功能遭到损伤， 对PAI、 t－PA 合成及分泌产生不利影响， PAI合成增加而t－PA 合成异常减少， 极易形成血栓， 影响血流指标， 而PAI 与t－PA 合成失衡可反过来加重血管内皮损伤， 进而形成恶性循环。 ③氧化应激。 DKD 状态下， 氧化应激可通过AngⅡ参与肾小球内高压发生， 还可对肾脏一氧化氮合成产生影响， 参与到肾小球高滤过过程中， 启动足细胞凋亡， 以减少肾小球内足细胞数目， 对肾脏组织产生损害。 ④炎性反应。 研究［5］表明， 无论是1 型DKD 还是2 型DKD， 其肾组织中均可见单核／巨噬细胞浸润， 而浸润的单核／巨噬细胞可对多种炎症介质如白细胞介素－6、 肿瘤坏死因子－α 及白细胞介素－1 等合成及分泌产生影响， 达到加速肾组织结构破坏的目的； 此外， 多种黏附分子、 趋化因子等也可通过炎性反应参与DKD发生与发展过程。 炎症与DKD 发生机制尚存在很多未知领域，近年来， 体液免疫、 补体系统及细胞免疫等与DKD 的关系研究也处于积极探索之中。

1.2 中医认识中医将DKD 多归纳于 “消渴病” “水肿” 等范畴。 有学者通过分析一系列医药古籍， 并结合自身临床经验，对DKD 的病因病机进行总结［6－7］： 早期以阴虚热结为主要病机， 日久则伤阴耗气， 而致气阴两虚、 气阴不足、 肾气不固等，经脉失养， 由虚致瘀， 血脉不通； 病变以肾为中心， 更因肝肾同源、 金水相生、 脾肾共主二天， 也可表现出肝肾同病、 脾肾同病及肺肾同病。 中期病机以气阴两虚、 血脉瘀阻基础上， 肾元进一步受损， 气虚及血， 阴损及阳， 而导致气血俱虚、 阴阳俱虚， 血不利则为水， 而痰湿血瘀互结。 晚期病机在中期血瘀痰浊、 气血阴阳已虚等基础上， 病情进一步发展， 肾体劳衰，肾用失司， 气血阴阳俱衰， 五脏俱病， 血脉瘀阻， 可表现为复杂的五脏见症， 预后不良。 陆世龙等［8］认为DKD 是处于不断发展过程中的一种疾病， 累及脏腑在于脾肾， 认为该病病机以肝肾两虚、 肾虚血瘀等为主。 由此可见， 多数中医学者对于DKD 的中医病因见解虽然并不相同， 但对于中医病机有着一定相同点， 均认为DKD 病机在于本虚标实， 其中本虚以肾虚为主， 而标实以瘀、 湿及痰为主， 也奠定了主要病位在于肾的基础， 并不断累及其他脏腑如肝、 脾等。

2 治疗进展

2.1 西医治疗西医针对DKD 多给予药物治疗， 通过降压、 降糖、 降脂及治疗蛋白尿等方式延缓肾损害。 当前西医治疗DKD的常用药物包括： 血管紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、 晚期糖基化 （AGEs） 抑制剂、 抗氧化剂、 过氧化物酶体增殖剂激活受体α （PPARα） 激动剂、 蛋白激酶C 抑制剂、Rho 激酶抑制剂、 维生素D 类似物等。 研究［9－10］表明， 强化对DKD 患者的血糖、 血压、 血脂控制， 可有效减缓DM 微血管并发症的发展进程， 而控制的有效方法包括合理饮食、 口服药物、 胰岛素治疗及规律运动等。 目前对于DKD 血糖控制方面， 推荐二甲双胍与SGLT2i 的一线治疗方案， 但需对患者的eGFR 水平进行评估， 而对于一线治疗后血糖仍无法达到理想控制效果的患者， 或无法使用一线药物治疗的患者， 推荐使用GLP－1 RAs 类药物［11］； 对于DKD G3b ～5 期患者， 应当警惕联合用药可能导致的低血糖风险， 尽量使用无需经过肾脏排泄的口服降糖药如利格列汀、 那格列奈等； 对于DKD 患者的血压控制目标， 各指南对于不同患者略有不同， 要求收缩压控制在120 ～140 mm Hg， 而各指南均推荐对于伴有高血压或蛋白尿的DM 患者， 于无禁忌证的情况下， 使用ACEI／ARB 类药物，所用药物剂量可达到患者可耐受的最高批准剂量， 同时对患者血钾、 血肌酐等进行监测［12］。 若上述药物疗效不佳， 应以患者血压水平为依据， 结合患者合并症等， 联合使用钙离子通道阻滞剂 （CCB）、 盐皮质激素受体拮抗剂 （MRA） 等其他降压药物， 而对于无蛋白尿、 血压及eGFR 正常患者， ACEI／ARB不作为一线药物推荐［13］。 在控制血脂方面， 可依据血脂水平选择依折麦布 （不推荐单独使用）、 贝特类药物等， 并避免他汀类与贝特类药物在严重肝肾功能不全、 老年及甲状腺功能减退等患者中联合使用。

2.2 中医治疗中医对于DKD 的辨证分型治疗目前尚未有统一标准， 多采用经方化裁或自拟方进行治疗。 有学者根据DKD辨证分型总结如下治疗原则［14－15］： 气阴亏损型： 治法益气养阴、 运脾固摄； 阴虚内热型： 治法滋阴清热、 补肾固精； 阳虚水泛型： 治法温运脾肾， 化气利湿； 痰浊夹瘀型： 治法滋肾化瘀， 运脾化痰； 腑实关格型： 治法滋肾化瘀、 通腑降浊。 而DKD 的中医药治疗， 对于疾病不同时期的治疗方法也有着一定差异。 如卜献春教授认为DKD 常见证型为脾肾两虚， 将疾病分为早期、 中期及晚期进行治疗［16］， 认为早期以脾肾阴虚为主， 治疗应以补脾益肾为原则， 配合燥湿行瘀之法， 方用苍术地黄汤治疗； 中期以脾肾气阴两虚为主， 治疗应以活血化瘀、益气养阴为原则， 以参芪地黄汤为基础方进行治疗； 晚期则以脾肾阴阳两虚为主， 治疗应以补脾益肾、 活血通瘀等为原则，治疗用金匮肾气丸加减。 此外， 中医外治法为中医特色治疗方案， 包括针灸、 穴位贴敷、 艾灸、 熏洗等。 一项对DKD 中医外治数据挖掘研究［17］表明， 中医外治法较内治法更具针对性， 兼具简便、 价廉、 安全等特点， 且可提高DKD 临床效果。

3 总结与展望

DKD 发病机制复杂， 有待进一步深入研究。 早期DKD 是可逆的， 此时使用中药治疗效果明显， 但对于血糖过高患者，仅用中医药治疗无法达到理想的血糖控制效果， 需联合西药降血糖。 近年来， 越来越多的DKD 治疗靶点被发现， 但仍需更多、 更深入的研究， 以便为DKD 治疗提供更多有益的参考。