血清镁、同型半胱氨酸水平与痛性糖尿病周围神经病变的关系研究

葛建英 朱圆圆

痛性糖尿病周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropaphy，PDN）是以对称性下肢刺痛或异常性疼痛为主要特征的糖尿病常见并发症，这类患者约占2 型糖尿病患者的20%，糖尿病周围神经病变患者的30%～40%[1]。PDN 的治疗目前仍以营养神经联合止痛为主，但疗效不尽人意，有效缓解率仅为30%～50%，严重影响患者的生活质量[1-2]。尽管现有研究从诸多方向归纳出PDN 的病理生理学异常，包括代谢紊乱、血管损害、神经营养因子异常、氧化应激损伤、炎症反应等，但PDN 的病因仍远未阐明[3-4]。近年研究发现，血清镁和同型半胱氨酸水平在糖尿病周围神经病变患者中表达降低，并与患者氧化应激和炎症水平密切相关[5-6]。本研究探讨血清镁、同型半胱氨酸水平与PDN 的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019 年6 月至2021 年6 月在镇江市第一人民医院新区分院神经内科就诊的糖尿病周围神经病变患者78 例，其中男41 例，女37 例，年龄39～82（60.07±9.24）岁。根据是否具有典型的PDN 症状，如足部烧灼感、射击痛、感觉异常、肌肉痉挛或异常性疼痛等症状，分为PDN 组（36 例）和非PDN 组（42 例）。纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准[7]；符合糖尿病周围神经病变诊断标准[8]；年龄＞18 岁。排除标准：合并其他原因引起的神经痛症状；糖尿病急性并发症；合并精神疾病、肿瘤、自身免疫性疾病等；合并严重的其他系统疾病。另择32 名本院同期非糖尿病的体检者作对照组。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023001），患者或家属及体检者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 收集3 组对象的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病程、BMI、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1C，HbA1C）水平。

1.2.2 PDN 相关量表评估 PDN 组和非PDN 组均进行多伦多临床评分系统（Toronto clinical scoring system，TCSS）评估，TCSS 由神经症状、神经反射和感觉功能评分3 部分共同组成，总分19 分。PDN 组患者还需进行视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评估：0 分为无疼痛症状；1～3 分为轻度疼痛，但不影响日常活动；4～6 分为中度疼痛，疼痛发作时影响日常休息；7～10 分为重度疼痛，疼痛发作时需卧床。

1.2.3 血清指标的测定 入院次日或体检当日采集3 组对象的空腹静脉血5 mL，于室温下静置30 min，3 000 r/min 离心10 min，收集血清。采用二甲苯基蓝法测定血清镁水平，采用ELISA 检测同型半胱氨酸、IL-6 和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；两组间比较采用两独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用秩和检验，两两比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Pearson 相关分析血清镁、同型半胱氨酸水平与TCSS 评分、VAS 评分、血清IL-6 和SOD 的相关性。采用多因素logistic回归评估PDN的影响因素，并绘制相应的ROC曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组对象一般资料及PDN 相关量表评分比较 3组对象的血清HbA1C水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01），3 组对象性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压和BMI 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。PDN 组、非PDN 组的血清HbA1C水平均高于对照组，差异均有统计学意义（q=10.69、12.25，均P＜0.01），PDN组和非PDN 组的血清HbA1C水平比较，差异无统计学意义（q=1.23，P＞0.05）。PDN 组的TCSS 评分高于非PDN组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 3 组对象一般资料及PDN 相关量表评分比较

2.2 3 组对象血清镁、同型半胱氨酸、IL-6 和SOD 水平比较 3 组对象血清镁、同型半胱氨酸、IL-6 和SOD水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。PDN组、非PDN 组的血清镁、SOD 水平低于对照组，血清同型半胱氨酸、IL-6 水平高于对照组，差异均有统计学意义（q=11.84、8.33，18.80、9.29，7.82、4.23，16.22、7.75，均P＜0.01）。PDN 组的血清镁、SOD 水平低于非PDN组，血清同型半胱氨酸、IL-6 水平高于非PDN 组，差异均 有统 计学 意义（q=4.05、10.51，4.00、9.35，均P＜0.01）。见表2。

表2 3 组对象血清镁、同型半胱氨酸、IL-6 和SOD 水平比较

2.3 PDN 组患者血清镁、同型半胱氨酸水平与TCSS评分和VAS 评分的相关性分析 PDN 组患者血清镁水平与TCSS 评分、VAS 评分均呈负相关（r=-0.572、-0.633，均P＜0.01），血清同型半胱氨酸水平与TCSS评分、VAS 评分均呈正相关（r=0.562、0.584，均P＜0.01）。

2.4 PDN 影响因素的logistic 回归分析及其鉴别效能评价 以PDN 为因变量，以血清镁、同型半胱氨酸水平为自变量，logistic 回归分析显示血清镁为PDN 的保护因素（P＜0.01），血清同型半胱氨酸水平为PDN 的危险因素（P＜0.01）。见表3。进一步的ROC 曲线分析结果显示，血清镁和同型半胱氨酸水平对PDN 均具有一定的鉴别效能（均P＜0.01）。血清镁的AUC 为0.793，灵敏度0.806，特异度0.764。血清同型半胱氨酸的AUC 为0.688，灵敏度0.638，特异度0.786。两者联合的AUC为0.852，灵敏度0.814，特异度0.886。见图1。

图1 血清镁、同型半胱氨酸和两者联合鉴别PDN 的ROC 曲线

表3 PDN 影响因素的logistic 回归分析

2.5 PDN 组患者血清镁、同型半胱氨酸水平和血清IL-6、SOD 水平的相关性分析 PDN 组患者血清镁水平与血清IL-6 水平呈负相关（r=-0.657，P＜0.01），与血清SOD 水平均呈正相关（r=0.614，P＜0.01），血清同型半胱氨酸水平与血清IL-6 水平正相关（r=0.529，P＜0.01）、与血清SOD 水平呈负相关（r=-0.631，P＜0.01）。

3 讨论

炎症和氧化应激的过度激活是PDN 的重要机制[1]。镁是一种重要的生物元素，是能量代谢的重要调节剂，可通过维持线粒体内膜的跨膜离子梯度来保持线粒体ATP 形成的效率[9]。镁剂补充治疗也对糖尿病患者的血糖控制、氧化应激、炎症有益[10]。近年研究表明，血清镁水平与慢性糖尿病并发症独立相关，包括心血管疾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等[11]。Zhang 等[5]研究也显示，较低的血清镁与2 型糖尿病患者的神经传导参数相关。提示镁离子可能参与糖尿病周围神经病变的发生。此外，同型半胱氨酸作为一种具有致炎和氧化应激作用的含硫氨基酸，研究显示其在血清中的升高与糖尿病周围神经病变的严重程度密切相关，也同样提示其可能参与PDN 的发生[12]。在此基础上，本研究结果发现PDN 患者血清镁水平降低、同型半胱氨酸水平升高，并且两者与PDN 患者TCSS 评分、VAS 评分均呈正相关，提示血清镁和同型半胱氨酸水平或可用于PDN 患者周围神经病变损伤程度和疼痛程度得评估。

本研究还发现血清镁为PDN 的保护因素、血清同型半胱氨酸水平为PDN 的危险因素，提示在PDN 临床诊疗中，需高度警惕血清镁和同型半胱氨酸水平变化，并且血清镁和同型半胱氨酸水平易于临床检测，值得进一步推广和验证。不仅如此，为进一步探讨血清镁和同型半胱氨酸在PDN 发生中的可能影响机制，本研究分析了血清镁、同型半胱氨酸水平和IL-6、SOD的相关性，结果显示血清镁水平与血清IL-6 水平呈负相关、与血清SOD 水平均呈正相关，血清同型半胱氨酸水平与血清IL-6 水平正相关、与血清SOD 水平呈负相关，提示血清镁、同型半胱氨酸水平参与PDN 的炎症调节和氧化应激损伤过程，这也为后续基础研究提供临床层面证据。

综上所述，本研究表明，PDN 患者血清镁降低、同型半胱氨酸升高，可用于辅助PDN 患者临床病情评估和鉴别，并可能通过参与炎症和氧化应激反应影响PDN 的发展，为PDN 的诊疗和机制研究提供一个新的理念。本研究样本量较少，且受限于回顾性研究，无法确定血清镁、同型半胱氨酸水平与PDN 之间的确切因果关系，需要对更大人群的前瞻性研究来确认血清镁、同型半胱氨酸对PDN 的作用。