Peutz-Jeghers综合征的临床病理特点、诊断及鉴别诊断（附18例分析）

郑玉平，叶静，张璐璐，乌肖林，金木兰，周成军

1 山东大学第二医院病理科，济南 250033；2 聊城市人民医院病理科；3 首都医科大学附属北京朝阳医院病理科

Peutz-Jeghers综合征（PJs）是一种比较罕见的常染色体显性遗传病，发病率约为1/5万～1/20万，主要致病基因是丝苏氨酸蛋白激酶11/肝激酶B1基因（STK11/LKB1），临床以皮肤黏膜色素斑、多发胃肠道错构瘤性息肉为特点，也称黑斑息肉病。PJs患者的胃肠道息肉被称为PJ 息肉，是一种良性错构瘤性息肉，常出现假浸润，与浸润性腺癌不易区分，另外PJs 患者罹患消化道内、外恶性肿瘤的概率显著增加［1］，因此与其他类型的息肉病，如幼年性息肉综合征、Cronkhite-Canada 综合征、直肠黏膜脱垂综合征等的鉴别也十分必要。本文回顾性分析了18 例PJs患者的临床病理资料，并总结其临床病理特点及诊断、鉴别诊断方法，旨在提高临床及病理医生对该疾病的认识，减少误诊率。

1 资料分析

2013 年5 月—2022 年4 月山东大学第二医院及聊城市人民医院收治的PJs 患者18 例，男11 例，女7例，年龄11～55 岁，中位年龄33 岁，5 例患者直系或旁系血亲中有该病患者。18 例患者中伴口唇黏膜黑斑者15例，同时伴有手和（或）足末端黑斑者8例，3 例未见明显黑斑。6 例患者查见胃、小肠、结直肠息肉，2例查见胃、小肠息肉，1例查见胃和结直肠息肉，3 例查见小肠和结直肠息肉，3 例仅查见小肠息肉，3 例仅查见结直肠息肉。18 例患者均进行过消化内镜检查及胃肠道息肉的切除，11 例患者经外科手术切除过胃及部分肠管。

发生在胃的息肉数枚到百余枚不等，其中2 例胃部息肉弥漫分布，体积小，无蒂或亚蒂，直径0.2～0.8 cm，最大一处直径约3.0 cm，息肉扁平，宽基底，分叶状，表面呈褐色，伴有出血改变；发生在肠的息肉数枚到数百枚不等，直径0.2～5.5 cm，体积小的息肉多为无蒂或亚蒂，体积大的有蒂，分叶状、菜花样，表面常伴有出血、糜烂及污苔附着。

显微镜下，发生在小肠的息肉形态比较典型，平滑肌组织呈树枝状增生，中心的平滑肌束较粗，周围的平滑肌束较细，表面被覆正常黏膜形成小叶状结构；发生在胃的息肉主要是小凹上皮增生，固有黏膜增厚，黏膜肌呈束状垂直黏膜表面增生，息肉底部平缓，无蒂，形态学上没有发生在肠的息肉典型。18例中有9例见“假浸润”，即腺体异位至黏膜肌层、黏膜下层、肌层甚至浆膜下层，与分化良好的浸润性腺癌容易混淆，但是异位的腺体多呈小叶状分布，无异型性，由小叶周边至中央有分化成熟梯度，类似正常固有膜腺体，无纤维化的间质反应，与周围平滑肌组织界限清晰，P53、Ki67 表达于异位腺体的周边，类似正常固有层腺体的表达模式；3 例息肉中异位的腺体囊性扩张，腔内充满黏液，形成黏液性囊肿，形似黏液腺癌，但囊肿内的上皮细胞无异型性，炎细胞、组织细胞及含铁血黄素等多见。18 例中有4 例发生腺瘤，2 例息肉恶变为腺癌（1 例为结肠癌，1 例为胃癌），还有1例合并了甲状腺癌。

18 例患者均有诊断明确的PJ 息肉，且15 例患者有明确的皮肤黏膜色素斑，另外3 位无色素斑的患者均有多发（≥3 个）的诊断明确的PJ 息肉。根据典型的组织学特点和临床特点可以排除分化良好的浸润性腺癌、黏液腺癌及其他类型的错构瘤性息肉病，诊断为PJs。

2 讨论

PJs以胃肠道多发错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着为临床特点［2］，是一种常染色体显性遗传病［3-4］。多发的胃肠道错构瘤性息肉是PJs 非常重要的特点。除了食管，PJ 息肉可以发生在消化道的任何部位，最多见于小肠，大肠的发病率仅次于小肠，也可发生于胃［5］，与本案例的统计结果一致，小肠（14例，77.8%）最多，其次是结直肠（13 例，72.2%）和胃（9例，50%）。PJ息肉的外观和其他类型的消化道息肉无明显差异，小的无蒂或亚蒂息肉多见，大的息肉多有蒂，头部常呈分叶状。PJ 息肉的大小和数量是不确定的，体积小、分布稀疏的息肉对机体无明显影响，但是在息肉体积较大且分布密集的情况下，就会引发一系列消化道症状，如腹痛、肠套叠、肠梗阻及消化道出血等［6-7］，尤其发生在小肠的息肉，由于缺乏肠系膜的固定，特别容易引起肠套叠、肠梗阻，甚至肠坏死，需要切除部分肠管。由于PJs 患者息肉发生的年龄较早，部分患者在20 岁之前就出现症状［8］。本案例有6 例在20 岁之前确诊，14 例在30 岁之前确诊，其中12例患者就诊原因是腹痛、肠套叠，肠梗阻，而另一部分患者是因为查体发现多发胃肠道息肉。皮肤黏膜色素斑也是PJs 的显著特点，特征性的皮肤黏膜色素沉着有助于家族病例中无症状患者的诊断。皮肤黏膜色素沉着在患者幼年时期就开始出现，分布于口周、鼻、眼周、肛周、手足末端及生殖器等部位，多呈深褐色或黑色，表面平坦。色素斑一般不会恶变，且一部分患者随着年龄的增长可以减退甚至消失。XU 等［5］报道了566 例PJs 患者，皮肤黏膜色素斑的检出率高达99.5%，本案例检出率约83.3%，因此色素斑的出现频率是非常高的。但是仅凭色素斑也不能直接诊断PJs，因为色素斑并非PJs特有，比如黑色素肿瘤、Cronkhite-Canada综合征等。另外，存在于肛周、生殖器部位的色素斑由于其隐蔽性，不易被观察到，存在遗漏的可能。作为一种常染色体显性遗传病，30%～50%的PJs患者有家族遗传史，66%～94%的患者存在STK11/LKB1 基因的突变［9-10］。STK11/LKB1 是一种抑癌基因［11］，可以通过多种信号通路抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、维持细胞极性及调控细胞能量代谢。STK11/LKB1基因的缺失可以促进PJ 息肉的形成［12］，也可以与P53 基因发挥协同作用，共同促进肿瘤的发生［13］。本案例中5 位（27.8%）患者有家族遗传史，略低于上述数据。恶变的息肉有2 例，P53 均为突变型，但病例数较少，尚无明确统计学意义。典型的PJ 息肉组织学特征比较明确，树枝状增生的平滑肌组织伸入固有黏膜，固有层腺体围绕平滑肌束形成小叶状结构［14］；息肉在肠腔内受到食物残渣的推挤和牵拉引起肠黏膜脱垂以及息肉内的平滑肌组织的增生，同时又因为肠套叠、肠梗阻等引起肠腔内节段性压力增高，导致一部分正常腺体被迫异位至肠壁各层，形成假浸润，与高分化的浸润性腺癌相似［15］。一些异位的腺体由于负压作用显著扩张，充满黏液，形成黏液性囊肿，易误诊为黏液腺癌。随着时间的推进，PJ 息肉可以通过“错钩瘤一腺瘤一腺癌”途径发生恶变［16］，到60 多岁大肠癌的发生率为20%～30%。当PJ 息肉发生瘤变或癌变时，腺体结构和细胞都会有不同程度的异型性，腺体排列拥挤、结构复杂，缺乏分化成熟梯度，核分裂像多见以及坏死、间质反应等。18位患者中伴发腺瘤的4位患者年龄在30～55岁，恶变为腺癌的2 位患者年龄分别是32 岁和47岁，而30 岁以内的患者息肉均为良性错构瘤性息肉，一定程度上证实PJ 息肉从良性息肉发展到腺瘤再到癌存在一定的过程。发生在胃的错构瘤性息肉在组织形态上不够典型，因此当临床特征不明确时，不能仅凭胃的息肉作出PJs的诊断［17-18］。

第五版WHO（2019）消化系统肿瘤组织学分类中PJs的诊断标准为［19］：①至少有3个组织学上诊断明确的PJ 息肉；②有家族史的患者伴有任何数量的PJ 息肉；③有家族史的患者伴有特征性的显著的皮肤黏膜色素沉着；④任何数量的PJ 息肉同时伴有典型的皮肤黏膜色素沉着。对于PJs 的诊断，典型的PJ 息肉、家族史和皮肤黏膜色素斑三个条件不需要全部满足，PJ息肉≥3个可以直接诊断PJs，而在PJ息肉数量不足的情况下，三个条件具备其中两个即可作出诊断。本案例的18 位患者均有诊断明确的PJ息肉，15位患者有明确的皮肤黏膜色素斑，另外3位无色素斑的患者均有多发（≥3个）的诊断明确的PJ息肉，因此均符合PJs。在临床信息不完整或典型息肉数量不足时，需要临床医生仔细查体、询问病史，典型的病理学特征结合明确的临床特点作出诊断更为可靠。

PJs 应与浸润性腺癌、幼年性息肉综合征、Cronkhite-Canada 综合征、直肠黏膜脱垂综合征进行鉴别诊断。与分化良好的浸润性腺癌相比，PJ 息肉中假浸润的腺体无异型性，多呈小叶状分布，由小叶周围至中央有分化成熟的梯度，腺体之间是类似固有膜腺体间的疏松结缔组织，腺体周围无纤维化的间质反应，与周围平滑肌组织“和谐相处”，P53、Ki67 多表达于腺体周边（相当于固有层腺体基底部），而腺癌多为结构复杂、不规则的腺体，细胞有异型性，伴间质反应，P53、Ki67 的表达不局限；另外PJ息肉黏液囊肿内的上皮细胞无异型性，且常见出血、炎细胞、含铁血黄素沉积等，而黏液腺癌中的上皮细胞有异型性，各种炎细胞、组织细胞及含铁血黄素少见。当PJ 息肉恶变时，多发的息肉及树枝状增生的平滑肌有助于与普通的浸润性腺癌鉴别。幼年性息肉综合征好发部位是直肠，小儿多见，息肉的大小是数毫米至数厘米，息肉表面光滑，多为圆形，无蒂至有蒂，表面常见糜烂或浅溃疡，镜下典型的特点是腺体扩张形成大小不等的囊腔，囊腔衬覆柱状、立方或扁平上皮，细胞无异型性，腔内充满黏液及炎细胞，腺体之间间质疏松水肿，伴不同程度炎细胞浸润以及纤维组织增生，缺乏PJ 息肉树枝状增生的平滑肌束。Cronkhite-Canada 综合征患者一般年龄较大，好发于60 多岁的男性，主要症状为腹泻，伴消化道息肉病、皮肤色素沉着和毛发脱落、指甲萎缩、味觉障碍等，息肉多弥漫分布，密集生长，黏膜增厚，典型的息肉宽基底，可有蒂，也可见缺乏异型性的腺体增生及囊性扩张，囊内充满黏液，固有层水肿，伴不同程度的炎细胞浸润，也可伴发腺瘤或癌变，该疾病的息肉形态更类似幼年性息肉，缺乏树枝状增生的平滑肌束，发病年龄也偏大。直肠黏膜脱垂综合征是孤立性直肠溃疡和深在性囊性结肠炎的总称，是因长时间用力排便引起直肠黏膜和直肠壁脱垂导致慢性缺血和增生性改变，形成以直肠前壁为中心的隆起和溃疡的疾病，肠黏膜表面见缺血性改变、糜烂和反应性增生改变，黏膜肌增厚，增生的平滑肌组织包绕腺体，可与腺体一起疝入黏膜下层，该疾病的发病部位局限，主要累及直肠，而PJ 息肉可以累及胃、小肠、结直肠，且常为多发。另外，PJs作为一种肿瘤易感综合征，患癌风险比普通人显著升高，约85%的患者会在70 岁之前患恶性肿瘤［20］。不仅PJ 息肉可以恶变，消化道外肿瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、男性睾丸肿瘤及妇科肿瘤等发生概率也显著增加［21］。本案例中就有3例伴发恶性肿瘤，其中2例为息肉恶变，1 例是结肠癌，1 例是胃癌，另外1 例合并了甲状腺癌。因此，早期确诊，早期干预，对于有效防范PJs患者恶性肿瘤发生有重大的意义。

总之，典型的PJ 息肉结合典型的临床特点（皮肤黏膜色素斑、家族史）即可确诊，当组织学特征不典型、临床信息不明确时，需要与浸润性腺癌及其他类型的错构瘤性息肉进行鉴别，全面准确的鉴别诊断可以减少误诊率，有效防范消化道并发症及恶性肿瘤的发生，延长患者生存期。