糖尿病膀胱功能障碍治疗方法应用进展

程怡钧，马聪，李宗林，肖楠，2，3

1 兰州大学第二医院泌尿外科，兰州 730030；2 甘肃省泌尿系统疾病研究重点实验室；3 甘肃省泌尿外科临床医学研究中心

糖尿病膀胱功能障碍（DBD）是糖尿病（DM）常见的泌尿系统并发症之一，其临床症状主要有膀胱过度活动症（OAB）、膀胱活动低下症（UAB）等。DBD 困扰着许多血糖控制不佳的DM 患者，大大降低了患者的生活品质［1］，因此DBD 的治疗渐渐受到了内分泌科和泌尿科等学科的重视。DBD 有多种治疗方法，包括药物疗法、物理疗法、干细胞移植疗法等。目前，以索利那新、米拉贝隆等为代表的西药相关探索比较多，很多药物已逐渐在临床上应用且取得了不错的疗效；缩泉丸等中药的研究也越来越多，但其中许多药物的作用机制和安全剂量仍不十分清楚；在近些年新兴的物理疗法方面，有部分已得到了可观的临床证实，有待进一步的推广；干细胞移植是一类特殊的治疗方法，但由于安全性等问题还未应用于DBD 患者身上。现就DBD 治疗方法应用进展情况综述如下。

1 药物疗法在糖尿病膀胱功能障碍治疗中的应用

回顾近几年来的研究不难发现，在DBD 的探索过程中，针对其的药物疗法可分为两类，一类是以抗胆碱能药物、β3受体激动剂、α1受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、咖啡因、肌苷等为代表的西药疗法，另一类是包含缩泉丸、木樨草素、葡萄籽提取物、车前子提取物、萝卜硫素、薄荷醇等的中药疗法。

1.1 西药疗法

1.1.1 抗胆碱能药物 临床上抗胆碱能药物常用来改善OAB，其是通过抑制乙酰胆碱与相应受体的结合而发挥作用的。同时有观点表示，此类药物抑制OAB 的机制可能是抑制感觉神经而非逼尿肌收缩。抗胆碱能药物有口干、便秘和视物模糊等不良反应，一直影响着其使用的依从性。其中，索利那新的安全性高于奥昔布宁和托特罗定等，所以这些年的应用较多。一项临床研究［2］显示，联合使用索利那新和醛糖还原酶抑制剂依帕司他可以有效缓解DBD 患者早期出现的OAB，同时药物的不良反应发生率低。然而SELIG 等［3］研究发现，索利那新和达非那新会增加人群患DM 的风险。因此，有关索利那新对DBD 的治疗效果还需进一步的研究和讨论，也有待未来能有更多的抗胆碱能药物在DBD 患者身上得到试验和应用。

1.1.2 β3受体激动剂 β3受体激动剂和抗胆碱能药物缓解OAB 的疗效明显且类似，并且β3 受体激动剂激活膀胱受体后只松弛逼尿肌而不会抑制其收缩，故其亦可用于DBD 的治疗。既往已有许多研究表明，米拉贝隆对改善OAB 患者排尿症状的显著疗效，一项维持了12 周的Ⅲ期临床试验［4］更进一步说明了这一点。最近有文献［5］报道，米拉贝隆可以改善人群的胰岛素敏感性，这反映出了米拉贝隆有益于DBD 患者的血糖控制。另外，米拉贝隆相较于传统的抗胆碱能药物，出现不良反应的概率小，耐药发生率低，因此其可作为抗胆碱能药物治疗不佳的患者的替代治疗。此外有证据［6］表明，米拉贝隆联合抗胆碱能药物治疗OAB 可以获得更好的疗效，有助于患者生活质量的提升。虽然β3 受体激动剂在DBD 方面的探索还不够完善，但是就目前的研究来看，其疗效显著且不良反应少，不难看出其是有很好的应用前景的。

1.1.3 α1受体拮抗剂 α1受体拮抗剂可降低尿道平滑肌的张力，可用于治疗DBD 后期出现的UAB。有研究［7］表明，长期施用西洛多辛能减少DM大鼠的膀胱容量和残余尿液的增加，机制可能是其通过阻止膀胱血流量的降低而改善了膀胱的感觉障碍。叶发根等［8］发现，联合应用盐酸特拉唑嗪和甲钴胺能够改善DBD 患者的尿潴留症状，这可能与它们改善了氧化应激相关指标和神经活性指标的水平有关。但是传统α1受体拮抗剂存在头痛、疲劳和体位性低血压等不良反应，所以需要探索更多安全性高的新型药物。另外，α1 受体拮抗剂对女性患者的疗效尚无定论，这可能与女性膀胱颈部的α1 受体很少有关。

1.1.4 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂 PDE 抑制剂可通过抑制PDE 的活性来提高细胞内环磷酸腺苷和（或）环磷酸鸟苷的浓度，从而发挥一系列作用。临床上，PDE4 抑制剂常被用来治疗一些炎症性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。DING 等［9］发现，罗氟司特可以改善DM 大鼠的膀胱功能并减弱逼尿肌组织中炎症因子的表达，这表明PDE4 是DBD 治疗的潜在靶点。PDE5 抑制剂是医治男性勃起功能障碍（ED）的一类药物。GOTOH 等［10-11］认为，他达拉非可改善DM 大鼠的膀胱血流量而提高其排尿功能。MASUDA 等［12］也观察到了他达拉非对恢复DM 大鼠的逼尿肌功能所起到的作用。然而，PDE 抑制剂对DBD 的作用仍停留在动物实验上，尚未见其应用到临床上的报道。

1.1.5 咖啡因 咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，属于腺苷受体拮抗剂。咖啡因可以通过脂肪氧化作用减轻机体质量，从而降低DM 的发病。LIU等［13］通过尿动力学检查发现咖啡因可以改善DM 大鼠的膀胱症状。XUE 等［14］也通过实验得到了类似的结论，并且发现DM 大鼠在口服咖啡因后，其膀胱组织中神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子和降钙素基因相关肽的表达得到了恢复。通过相关文献［15-16］可知，这些神经营养因子可以通过保护大鼠脊髓的背根神经节来改善DM 大鼠的尿路症状。但是目前没有研究能说明咖啡因促进这些关键因子合成和释放的具体机制，有待进一步的探究。

1.1.6 肌苷 肌苷是嘌呤生物合成和降解的必需代谢物，是一种调节RNA 编辑、代谢酶活性和信号通路的生物活性分子。张昆等［17］给DM 大鼠腹腔注射肌苷后，大鼠膀胱组织中丙二醛的含量明显降低，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的含量明显增加，这种抗氧化作用可能是肌苷使得大鼠的膀胱功能得到改善的原因。

1.2 中药疗法

1.2.1 缩泉丸 在治疗DM 引发的膀胱症状方面，中国传统草本配方缩泉丸因不良反应少、安全性高的特点受到关注。研究［18］发现，缩泉胶囊能改善DM 小鼠的膀胱功能障碍，这可能与其上调膀胱中的P 物质和神经激肽1（NK1）受体的表达有关。该研究结合高脂饮食和链脲佐菌素建立的Ⅱ型DM 小鼠模型更能反映人类Ⅱ型DM 的发病和代谢特征。WANG 等［19］也通过研究发现，缩泉丸可以显著降低DM 大鼠的膀胱条对刺激的收缩反应，并减轻DM 早期的OAB，可能原因是缩泉丸通过调节膀胱中肌球蛋白Va 和转运蛋白SLC17A9 的表达水平而抑制了嘌呤能神经递质的传递。乌药是缩泉丸的主要成分，YANG 等［20］发现乌药提取物可改善DBD 小鼠在失代偿期的膀胱排尿功能，其机制可能与其调节了膀胱毒蕈碱受体亚型3（M3）和瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的基因表达有关。未来应针对缩泉丸在DBD 中的具体调控通路来作进一步的实验探究，以便其更好地应用于临床。

1.2.2 木樨草素 木樨草素是一种天然的黄酮类化合物，临床上具有消炎、抗过敏等功效。XU 等［21］在研究中指出，木樨草素降低了DBD 大鼠的残余尿量和最大膀胱容量，这可能是因为木樨草素抑制了干细胞因子（SCF）和干细胞因子受体c-kit以及下调了磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信号通路，同时索利那新可以增强木樨草素的这种效应。因此，将中药和西药联合起来应用于DBD 可以取得更佳的疗效，这种中西医结合的理念也为研究人员们在DBD 治疗方面的继续探索提供了新的借鉴。

1.2.3 葡萄籽提取物（GSPE） GSPE 是一种从葡萄籽中提取的天然多酚类化合物，既往已经发现了其对患有糖尿病肾病等疾病人群的保护作用。有研究［22］表明，GSPE 通过调节一氧化氮/环磷酸鸟苷(NO/cGMP)信号通路可抑制DM 大鼠膀胱的细胞凋亡而保护尿道的功能，而这种保护作用可能是由于GSPE 激活了核因子红细胞2 相关因子2（Nrf2）通路。DBD 的发病机制与氧化应激密切相关，而GSPE是一种对抗氧自由基能力很强的纯天然物质，结合理论和实验综合来看，GSPE 都不失为是DBD治疗药物中相当好的选择。

1.2.4 车前子提取物 车前子提取物由于其清热利尿、渗湿通淋的功效，常被用来治疗肾炎、膀胱炎等。有研究［23］发现，一定剂量的车前子提取物可以明显改善DM 大鼠的膀胱症状，这可能因为其影响了PI3K 通路中相关因子的表达。该研究针对车前子提取物应用于DBD 的使用剂量进行了简单的对照研究，但关于此药物发挥治疗作用的安全剂量范围和最佳剂量还没有一个合适的结论，日后还需更多的实验和探讨。

1.2.5 萝卜硫素 萝卜硫素作为一种抗氧化剂，可以改善部分缺血性膀胱损伤。LIN 等［24］发现，萝卜硫素能激活DM 大鼠膀胱中的Nrf2 信号，继而通过降低活性氧水平和细胞凋亡等而显著缓解膀胱症状。值得关注的是，萝卜硫素可能同GSPE 有相同的作用通路，均可以降低高血糖引起的氧化应激，这一点也启发研究者们在DBD 的药物探索过程中，可以尝试更多的抗氧化应激药物进行实验。

1.2.6 薄荷醇 薄荷醇有清凉止痒的功效，可用于治疗鼻、咽和喉的炎症。薄荷醇亦能成为治疗DBD的一种选择，其可以通过抑制细胞外钙离子的内流而降低DM 小鼠的膀胱收缩力［25］。针对薄荷醇的研究相对少一些，若未来能够更深入更科学地认识此种药物，其就能真正地用于DBD患者身上。

2 物理疗法在糖尿病膀胱功能障碍治疗中的应用

如今有关DBD 的物理疗法的探索热度越来越大，让临床医生们和科研人员们看到了除药物疗法外的DBD 治疗新方向。通过对相关研究的总结，针对DBD 的物理疗法可以分为低能量冲击波、神经刺激法、电针这三个方面。

2.1 低能量冲击波 JIN 等［26］和ZHANG 等［27］均发现，散焦低能量冲击波可以募集间充质干细胞（MSCs）并使其释放大量NGF和血管内皮生长因子，继而通过恢复DBD 大鼠的神经支配和血管生成来改善膀胱功能。低能量体外冲击波治疗（Li-ESWT）已经用于多种疾病的治疗，近些年其作为ED 的新兴治疗而常被使用。LEE 等［28］观察到Li-ESWT改善了DM 大鼠的膀胱功能障碍，同时也恢复了大鼠尿道纵向平滑肌的酪氨酸羟化酶和神经元型一氧化氮合酶的表达。低能量冲击波是一种无创的物理方式，但其使用剂量和能量传导方式会影响DBD 的治疗效果和安全性，应进一步设置实验来研究相关问题。

2.2 神经刺激法 经皮胫神经刺激（PTNS）指的是一种通过多次电刺激胫神经来调控膀胱活动的治疗。有研究［29］表明，PTNS 对DM 患者的OAB 治疗效果无异于非DM 患者。一项回顾性队列研究［30］也表明，针对患和不患DM 的女性患者的OAB，PTNS 有着相同的疗效。骶神经调节（SNM）是一种通过刺激骶神经来调节膀胱平滑肌、膀胱括约肌、尿道括约肌和盆底肌的神经反射的方法。SNM 已被证明是常规治疗OAB 患者失败后的一种安全且有效的疗法［31］，但目前尚未见其在DBD中的应用。

2.3 电针 HAN 等［32］通过实验发现，电针可以通过增加DM 大鼠肌球蛋白轻链激酶磷酸化和肌球蛋白轻链去磷酸化的表达来调节逼尿肌的过度收缩，并通过减少膀胱黏膜层炎症细胞的浸润以及保护逼尿肌的线粒体和内质网来修复DM 大鼠的膀胱损伤。但是该研究的一个缺陷在于没法区分电针的治疗效果是来源于机械效应还是特定穴位，后续还需建立穴位对照图行进一步研究。

3 干细胞移植疗法在糖尿病膀胱功能障碍治疗中的应用

干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，已经被用于多种疾病的治疗。近些年来，干细胞在DBD上的应用越来越多，同时其种类也比较丰富，比如人脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、人羊水间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、新生儿膀胱间充质干细胞等。

3.1 人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs） hUCMSCs是近些年干细胞领域的研究热点之一，其来源是新生儿的脐带组织。WU等［33］给DBD 大鼠鞘内注射过表达NGF的hUC-MSCs后，大鼠L6-S1脊髓背根中的NGF 水平得到了充足的补充且大鼠的膀胱症状得到了改善。在该研究中还观察到hUC-MSCs 分化为了星形胶质细胞等并释放了神经营养因子3等物质，这些可以刺激神经的修复和再生。虽然hUCMSCs 有较大的分化潜能，临床应用前景很广阔，但是目前没有充足的证据证明其安全性。

3.2 骨髓间充质干细胞（BMSCs） BMSCs 是一类存在于骨髓组织中的干细胞，在临床上的应用相对比较多。HUANG 等［34］发现，给DM 大鼠静脉注射整合素连接激酶基因修饰的BMSCs 后，其促进了血管生成和保护了细胞免受高糖相关凋亡。但是，获取骨髓的侵入性较大，并且BMSCs 的植入率还有待进一步提高。

3.3 人羊水间充质干细胞（hAFSCs） hAFSCs 可从健康孕妇的羊水中获得，其具有较高的增殖能力，所以非常适合用作细胞移植。LIANG 等［35］发现，移植入DM 大鼠膀胱的hAFSCs 可能通过恢复膀胱NGF 和M 受体的表达来改善其膀胱功能障碍。另外，此类干细胞比骨髓和脐带血干细胞更易获取，更容易推广到临床。

3.4 脂肪间充质干细胞（ADSCs） 脂肪来源的间充质干细胞性质稳定，而且也比较容易获取和培养。DENG 等［36］发现，ADSCs可以减轻DM 大鼠的胰岛素抵抗并改善相关症状，其降血糖的机制可能与抑制蛋白MG53 的升高有关。此外，ADSCs 还可以通过改善局部神经和血管的分布来改善DM 大鼠的排尿功能［27］。ADSCs 的免疫原性较低，已应用于许多疾病的临床实践，但是经济花费较大这个干细胞移植的通病问题仍不可避免。

3.5 新生儿膀胱间充质干细胞（nMSCs-B） BOGA等［37］的研究表明，nMSCs-B 可以改善DBD 大鼠的排尿功能和膀胱结构，说明这种新型的MSCs 可以成为DBD 的一种治疗新思路。nMSCs-B 一般是从女性生产之后的围产组织中获取的，同时也可以从死亡新生儿的膀胱中获取，但是其被移植到膀胱后具体的作用机制还有待进一步探究。

4 其他疗法在糖尿病膀胱功能障碍治疗中的应用

在DBD 治疗的相关研究中，还有一些比较特殊的治疗值得关注，包括肉毒梭菌毒素A、人干细胞白血病基因、七甲川吲哚类花菁染料等。

4.1 肉毒梭菌毒素A（BoNT-A） 向膀胱逼尿肌内注射BoNT-A 已经被证明是一种成功的OAB 疗法，治疗机制可能是BoNT-A 阻止了乙酰胆碱的释放，从而通过松弛逼尿肌来减少了膀胱的过度活动。针对DBD，目前已有回顾性研究［38］显示了BoNT-A 可以非常有效地改善DM 相关OAB。但是部分人群对BoNT-A 有过敏反应，故还需要实验确定BoNT-A 对DBD 精确的治疗剂量以进一步评估其有效性和安全性。

4.2 人干细胞白血病（SCL）基因 LI 等［39］通过慢病毒载体将人SCL基因成功导入高葡萄糖状态下的膀胱Cajal 间质细胞（ICCs）后，发现其可以修复高糖造成的部分膀胱ICCs 的损伤。人SCL 基因的移植属于一种基因治疗，这可能成为未来DBD 治疗的一个独特思路。

4.3 七甲川吲哚类花菁染料（IR-61） IR-61 是一种新型的七甲川花菁荧光小分子化合物。WANG等［40］观察到IR-61 显著降低了DM 大鼠的膀胱平滑肌细胞的凋亡数量和线粒体凋亡途径相关蛋白质的异常表达水平，这可能与Nrf2 通路的激活有关。但是IR-61 一般只能用在科学研究里，不能推广到人体实验上。

综上所述，DBD 是一种由于受到了多方面因素的共同干扰而发病的DM 并发症，针对其的治疗及相关机制至今仍在进一步的探索之中。尽管如今有关研究层出不穷，但是依然有许多治疗的机制还不十分明确，尤其是一些运用经验却没有充足证据的治疗。例如，某些治疗针对DBD 的原发病DM 都已经有过详细的实验论证和机制说明，但是其在DBD上的研究相对较少，以至于其具体的作用通路还没有得到真正的证实。同时，针对DBD 日渐完善的发病机制进行干预是开发更多新治疗方法的一种思路来源，这样的探索和研究也会显得更为科学和可靠。另外，目前针对DBD 的大多数研究主要还集中在动物实验上，许多治疗投入临床应用的证据还不足。对DBD的探索任重而道远，期待DBD患者的困扰在未来可以得到更加有效的减缓。