口腔微生态与人类疾病发生的研究

陈馨怡，姚运海，张涵清

1.苏州大学苏州医学院口腔医学系，江苏苏州 215006；2.苏州大学附属第一医院感染科，江苏苏州 215006；3.常州市武进中医医院口腔科，江苏常州 213161

随着口腔感染研究越来越多，很多研究者认为口腔微生态会影响宿主多种系统性疾病的发生。随着口腔微生态研究的发展，口腔微生态与人类慢性疾病之间的关系也被证实。因此，口腔微生态可以直接反映人类是否健康，同时也可用于预测疾病风险，反映治疗效果。口腔的定植微生物接近千种[1]，是人体最重要、最复杂的微生物群落之一，近几十年的研究发现口腔微生态与很多人类系统性疾病存在一定的关联，特别是与肿瘤的发展，如人乳头瘤病毒在口腔癌中的作用[2]，幽门螺旋杆菌在癌症中的作用等[3]，都充分说明了细菌在肿瘤发生中的作用。越来越多的证据支持系统性疾病的发生与口腔微生态有直接关系[4]，这种联系归因于口腔微生态可能影响炎症微环境的能力，排除了身体活动等不利的因素后，口腔状态问题与机体不健康密切相关。因此口腔微生态与系统性疾病的临床研究已成为前沿热点。在此，主要从口腔微生态与癌症、心血管疾病、糖尿病和类风湿关节炎4个关系的进展进行阐述。

1 口腔微生态与癌症

口腔微生态与肿瘤的增殖、侵袭和转移密不可分[5-6]，口腔癌在整个恶性肿瘤中排名第六，口腔微生态中的牙龈炎杆菌、牙疱疹病毒和白色念珠菌等都与口腔癌的发生有关系[7]。有研究将口腔癌的癌变组织与健康人的牙龈组织进行分析，发现牙龈炎杆菌在口腔癌患者的癌变组织中显著升高[8]，又有研究利用高通量测序技术对口腔癌患者唾液中的口腔微生态进行了评估，发现细菌的多样性和相对丰度都有明显的变化[9]，且具有较高的特异性和敏感性，可作为口腔癌的诊断标记物。食管癌是世界上最常见的癌症之一，不良的口腔卫生是食管癌的风险因素之一。有报道称牙周炎患者的食管癌比例显著高于非牙周炎患者[10]，但是相关性的机制目前尚不清楚。Narikiyo M等[11]在食管癌患者的组织中发现T.denticola，但在健康人的组织中未发现。同时有研究对食管癌和健康人的唾液样本进行高通量测序发现，食管癌患者的唾液样本中微生物物种多样性降低，棒状杆菌和链球菌的丰度较健康人的丰度明显降低，说明口腔微生态可以直接反映食管癌患者的微生物群落的变化，可有助于食管癌的诊断[12]。一项回顾性的研究比较了139 805例牙周炎患者和75 085例无牙周炎患者的胰腺癌发生率，发现牙周炎患者的发病率更高[13]。通过一项108例癌症患者的唾液高通量测序技术的验证，发现牙龈杆菌的检出率较高，还发现拟杆菌和颗粒菌较常见，但奈瑟菌、链球菌、棒状杆菌和芽孢杆菌的相对含量较少[14]。

2 口腔微生态与心血管疾病

心血管疾病是指发生在心脏和血管循环系统的疾病，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、心内膜炎和心肌梗死[15]。动脉粥样硬化是冠心病的一个病理过程。通过多项研究、病例分析和流行病学的调研发现，牙周炎是心血管疾病的重要危险因素，牙周炎患者的牙龈上皮一旦破裂，极易导致口腔菌进入到血液循环系统中，引起菌血症[16]。有研究发现将牙龈炎杆菌接种到小鼠的口腔中，可导致拟杆菌的丰度增加，厚壁菌门丰度减少，这可能与内毒素血症和全身炎症反应密切相关[17]。也有研究发现，患者的牙周炎得到控制后，动脉粥样硬化的发展也可以相应得到控制，同时口腔感染引起的C反应蛋白升高与动脉粥样硬化的发生有重要联系[18]。另外，口腔中的乳酸杆菌和链球菌与感染性心内膜炎的发生也存在一定的联系，如血链球菌是牙菌斑的早期定植菌，在心内膜炎患者体内检出率最高[19]，同时在心内膜炎的动物模型研究中，戈登氏菌的毒力因子显著增加，表明口腔细菌的毒力因子可能与心内膜炎的感染过程有关[20]。

3 口腔微生态与糖尿病

糖尿病是一种常见的内分泌和代谢疾病，由胰岛素的缺乏、胰岛功能受损和胰岛素生物作用受损引起[21]。血糖控制不佳的糖尿病是牙周炎疾病的危险因素，目前牙周炎是糖尿病的第六大并发症[22]，与非糖尿病患者相比，患慢性牙周炎的风险增加了2~3倍[23]。糖尿病的病情变化会导致牙周炎患者的病情也发生相应的变化，因此，牙周炎的有效控制对血糖的控制有着举足轻重的作用。牙周炎患者牙周袋中的口腔微生态与人体免疫系统有复杂的相互作用，也会导致持续的慢性炎症，与非糖尿病的牙周炎患者相比，其龈下微生物群落结构发生了显著的变化，出现了多种细菌的差异富集。口腔微生态也可以通过调节全身的免疫平衡影响糖尿病的发生和发展[24]，通过刺激局部牙周组织的免疫反应，产生大量的细胞因子。同样在动物实验中得到了印证，牙周炎引起的菌群失调是可以通过适应性免疫反应促进高脂饮食小鼠胰岛素抵抗的发生。

4 口腔微生态与类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病[25]，类风湿关节炎患者的牙周炎发病率较高，通常会伴有较为严重的牙周炎。当牙周炎治疗有效时，类风湿性关节炎也会控制，有研究者在人类白细胞抗原HLA-DRB1等位基因与吸烟研究与IL-1、TNF-α和基质金属蛋白酶介导的慢性炎性和骨吸收研究中，发现两者有相似的病理表现，这种情况可能是由于类风湿关节炎和牙周炎具有相似的免疫炎症反应，因此间接推测口腔微生态发生改变可能参与类风湿关节炎的整个病理过程[26]。一项通过构建的诊断模型，调研了社区志愿者的肠道、菌斑和唾液样本信息，结论说明口腔微生态在健康人和有类风湿关节炎患者中存在显著差异，而且会影响类风湿关节炎的发展和预后[27]，因此口腔微生态可作为类风湿关节炎疾病发展和预后的诊断标准。

5 结论与展望

随着近几年技术和研究的不断发展，口腔微生态与人类健康和疾病的平衡之间的关系越来越清晰，使我们更加快速全面地认识口腔微生态的结构和组成。由于人体本身存在一个庞大的微生物群体，也是一个庞大的微生态体系，一旦微生态结构打乱，就会直接威胁到人体健康。微生物存在于人体的开放系统中，与肠道微生态相比较，口腔微生态目前的研究处于起始的阶段，主要研究集中在寻找不同的人群微生物群落组成，查找不同的生物标记物，很少有研究深入了解群落的功能以及宿主的遗传因素、生活方式等对口腔微生态的影响，导致人们对口腔微生态的了解不全面。随着宏基因组和宏转录组技术的崛起，口腔微生态已经从单一菌株的研究转变为高通量微生物与系统性疾病之间的关系。因此维持和调节口腔微生态的平衡，不仅对口腔疾病极为关键，还对其他一些系统性疾病的预防和治疗具有重要意义。