维持性血液透析伴不宁腿综合征患者危险因素和中医证素特点相关性研究*

殷素娟，韩鹦赢，常文秀

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津市第一中心医院肾科，天津 300192）

不宁腿综合征（RLS）特点是腿部不安和难以描述的不适，包括麻木、肿胀、紧绷、疼痛、瘙痒、烧灼和其他感觉，产生一种不可抗拒的移动肢体以减轻不适的冲动，通常在安静或夜间休息时发生，通过运动或其他外部刺激暂时得到缓解[1]，是一种中枢神经系统性疾病。流行病学研究表明，RLS 是一种未被充分认识和治疗的疾病，在正常人群中患病率为0.1%～15.0%。近5 年内文献报道RLS 在维持性血液透析（MHD）患者在所有年龄段都可以看到，尤其是老年人，发病率为12%～62%[2-4]。RLS 影响了血液透析患者的睡眠质量和情绪[5]，增加了心血管疾病的风险[6-7]，严重的RLS 可能会增加MHD 患者的病死率[8]。RLS 经常被误诊为关节炎、周围神经病变、下肢供血不足和其他疾病，导致诊断和治疗的延误。由于MHD 患者并发RLS 的病因和危险因素尚不明确，预防和治疗手段尚不完善，临床上常忽视该并发症，影响了患者的生活质量，增加了全因病死率。本研究探讨了MHD 患者并发RLS 的危险因素及中医证素，运用中医辨证论治方法，为早期识别血液透析患者并发RLS 的高风险并及时为干预提供参考，从而预防或延缓RLS 的发生和发展，改善患者的不良预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集在天津市第一中心医院血液净化中心于2021 年9 月—2022 年10 月行维持性血液透析的305 例患者，根据是否并发RLS 分为阳性组与阴性组，其中RLS 阳性组患者72 例，RLS 阴性组患者233 例。本研究得到了天津市第一中心医院伦理委员会的批准（伦理审核批号：2022DZX01）。纳入标准：1）接受血液透析＞3 个月。2）男女不限，年龄≥18 岁。3）患者知情同意。排除标准：1）近3 个月有严重心、脑血管疾病。2）严重感染、肿瘤、创伤及手术等合并因素。3）患有精神疾病不能配合研究者。4）资料不全或统计资料不完全者。

1.2 诊断标准

1.2.1 RLS 诊断标准 根据国际不宁腿综合征研究小组（IRLSSG）的定义[9]作为RLS 的诊断标准：1）有移动肢体的欲望，有麻木或酸胀的感觉。2）需要移动，移动时有缓解的感觉。3）安静休息时症状加重，移动症状缓解。4）晚上或夜间症状加重。如果患者符合上述国际研究小组推荐的4 个标准，可被诊断为RLS。

1.2.2 糖尿病肾病诊断标准 参照2012 年美国肾脏病基金会发布的临床实践指南（K/DOQI）[10]：估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）和（或）尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g。

1.2.3 高血压肾病诊断标准 参照《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》高血压肾病的诊断标准[11]：1）患原发性高血压病；2）血肌酐升高（正常参考值57～111 μmol/L）、估算的肾小球滤过率（eGFR）降低[正常参考值>90 mL/（min·1.73 m2）]或尿白蛋白排出量增加（24 h 尿白蛋白>300 mg 或随机尿微量白蛋白/肌酐>25 mg/mmol 或晨尿白蛋白>300 mg/L 或24 h 尿蛋白>1 g）。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集 参照《证素辨证学》[12]和《中药新药临床指导原则试行》[13]制定中医证素信息采集表，收集四诊信息包括下肢、睡眠、饮食、舌象、脉象等症状和体征。从医疗电子病例中收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、透析时间、主要原发疾病、血红蛋白（Hb）、血清铁蛋白（SF）、白蛋白（ALB）、肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血钙（Ca）、血磷（P）、甲状旁腺素（PTH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）。研究人员通过与患者面对面的访谈，使用结构化的调查问卷收集与RLS 有关的情况。

1.3.2 中医证素辨证 判别方法参考朱文锋所著的《证素辨证学》中“简化计量”方法，根据证候确定证素，其中主诉症重的以（+）表示，按权值×1.5 计量；症中等按权值×1 计量；症轻以（－）表示，按权值×0.7 计量，建立证候辨证素计算表，横向为各证候权值，纵向为各证素权值，将纵向各证素权值相加减，计算中医四诊条目中各证候对各证素的总权值，一般证候权值在20 以上的，对于诊断相关证素具有一定的意义。

1.4 统计学方法 使用SPSS 25.0 统计软件进行分析，R-studio 4.2.2 统计软件绘制森林图。计数资料用例数及构成比（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。危险因素分析采用多因素Logistic 回归分析。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MHD 患者RLS 阳性组与阴性组的临床资料比较 305 例MHD 患者中原发病为慢性肾小球肾炎149 例（48.9%）、高血压肾病52 例（17%）、糖尿病肾病57 例（18.7%），其他如多囊肾、狼疮性肾炎、肾肿瘤等原发病47 例（15.4%）。并发RLS 有72 例（23.61%）。与RLS 阴性组患者比较，RLS 阳性组患者年龄较高（P=0.046），原发疾病为糖尿病肾病的比例较高，为43.1%（P<0.001）。血β2-MG 及PTH 水平均明显高于RLS 阴性组患者（P=0.028，P=0.008）。与RLS 阴性组患者比较，RLS 阳性组患者的Hb 水平较低（P=0.001）。见表1。

表1 MHD 患者RLS 阳性和阴性组临床特征的比较Tab.1 Comparison of the clinical characteristics in the RLS-positive and negative groups of MHD patients

2.2 MHD 并发RLS 患者多因素Logistic 回归分析及森林图 将上述分析中具有统计学意义的独立变量（P<0.05；表1）采用反向逐步回归的方法纳入多因素Logistic 回归分析模型。以是否发生RLS（阳性组=1，阴性组=2）为因变量，以糖尿病肾病（有=1，无=0）、慢性肾小球肾炎（有=1，无=0）、血红蛋白（<110 g/L=1，≥110 g/L=2）、PTH（<350 pg/mL=1，≥350 pg/mL=2）、β2-MG（<45 mg/L=1，≥45 mg/L=2）为自变量。结果显示，糖尿病肾病（OR，6.041；P<0.001）、Hb<110 g/L（OR，4.028；P=0.004）和PTH≥350 pg/mL（OR，2.469；P=0.024）是MHD 患者并发RLS 的独立危险因素，然后根据以下公式建立MHD 患者并发RLS 的风险预测模型：Logit P=-3.242+1.799×（糖尿病肾病）+1.393×（血红蛋白水平）+0.904×（甲状旁腺激素水平），并绘制森林图，森林图结果显示本次研究的95%CI 上下限均大于1，表明合并糖尿病肾病、低血红蛋白水平、高PTH 水平会增加MHD，患者并发RLS 的风险。见图1。

图1 MHD 患者并发RLS 多因素Logistic 回归分析及森林图Fig.1 Multi-factor logistic regression analysis and forest plot for MHD patients with concurrent RLS

2.3 中医证素分析

2.3.1 中医四诊信息分布情况 通过中医临床数据收集表收集到的MHD 并发RLS 患者中医四诊信息进行统计，共计49 条，其中出现频率较高的四诊信息是：眠差、小便量少、肢体麻木、皮肤干燥、苔腻、面色萎黄、倦怠乏力、头晕、脉弦、手足抽搐等，其中出现频率最高的症状是眠差，高达69.44%。见表2。

2.3.2 中医病性、病位证素分布情况 本研究中医证素分析显示患者病性证素9 个，病位证素7 个。其中病性证素中出现频率高达50%以上的有血虚45 例、阴虚42 例、湿40 例、动风38 例，分别为62.50%、58.33%、55.56%、52.78%，病位证素中出现频率大于50%的是肾50 例、肝44 例、经络41 例、脾36 例，分别为69.44%、61.11%、56.94%、50.00%；虚性证素中出现频率最高的是血虚证素，实性证素中出现频率最高的是湿性证素，病位证素中出现频率最高的是肾。本研究中MHD 患者中医证素分布由高到低排序依次为肾、血虚、肝、阴虚、经络、湿、动风、脾。见表3。

2.3.3 中医证素与危险因素相关性分析 将单因素分析中得到的影响RLS 的危险因素（P<0.05），见表1。与中医证素进行Logistic 回归分析，可以看出，年龄与血虚（OR=1.057；P=0.001）、湿（OR=1.031；P=0.033）、痰（OR=1.039；P=0.038）证素呈正相关，差异具有统计学意义（P<0.05），提示年龄越高越趋于血虚、湿、痰证素；慢性肾小球肾炎与气虚（OR=5.936；P=0.006）、血瘀（OR=9.159；P=0.007）呈正相关，差异具有统计学意义（P<0.05），提示原发病为肾小球疾病时越趋于气虚、血瘀的发生。见表4。

3 讨论

RLS 是MHD 患者常见的神经系统并发症。在病因学上继发性RLS 常见于终末期肾病。RLS 的发病机制尚不清楚，但涉及异常的神经细胞内离子通量、多巴胺和其他神经递质途径，大多认为与多巴胺神经系统障碍有关。接受MHD 的终末期肾病患者并发RLS 可能导致睡眠障碍、抑郁、焦虑、疲劳，甚至增加心血管事件和死亡的风险，病死率比癌症患者高3 倍以上[14]，全因病死率是普通人群的7 倍[15]。2021 年美国肾脏数据系统年度数据报告显示，终末期肾病MHD 患者的全因病死率虽然下降了159.3‰，但仍明显高于年龄和性别匹配的普通人群[16]。RLS在中医属“血痹”“痉病”范畴，主要由于外感寒湿风邪，使体内经络阻滞，气血运行不畅，血脉痹阻，血不养筋所致肢体不宁，使用“证素量表”通过判别RLS 患者的症状和体征得到相关证素，能够直观反映疾病的病理本质[17]。

在本研究中，笔者发现年龄、原发疾病、血红蛋白、甲状旁腺激素和血清β2-微球蛋白水平与MHD患者并发RLS 显著相关。进一步的统计分析显示，原发病位糖尿病肾病、较低的血红蛋白水平和高甲状旁腺素水平是MHD 患者并发RLS 的重要危险因素，笔者发现MHD 患者原发疾病为糖尿病肾病时，发生RLS 的风险大大增加，可能与糖尿病多发性周围神经病变有关。一些研究表明，糖尿病病史不仅是CKD 的风险因素，也是RLS 的风险因素[18]。在中医证素与影响RLS 危险因素的相关性研究中，原发疾病为慢性肾小球肾炎时，与RLS 患者气虚、血瘀的发生呈正相关，慢性肾小球疾病属于中医学“水肿”等范畴，病位主要在脾、肾，发病主要以肺脾气虚累及肾气受损，肾气亏损则气化无能，水液停聚，兼脾气不足，不能运化水液，停于体内导致水湿之邪，气虚易夹杂湿邪，水湿之邪损伤脾阳，阳虚寒凝而致瘀血，所以原发慢性肾小球疾病时易出现气虚、血瘀[19]。本研究中糖尿病肾病与气虚、血瘀无明显相关性，糖尿病肾病属中医“消渴”范畴，以气虚为本，主要由于气虚而致津液不布，阴液耗损，经脉失于濡养，络脉空虚而血行不利，滞而成瘀。

本研究中MHD 患者RLS 的发生与血红蛋白水平显著相关，当患者处于低血红蛋白状态时，并发RLS 的风险升高。与Mao 等[20]的研究结果类似。有研究表明MHD 患者多伴缺铁性贫血，铁缺乏会抑制中枢神经系统的传导功能。中医证素与影响RLS 危险因素的相关性研究中，年龄与血虚证素呈正相关，长期维持性血液透析和保证透析充分性，能帮助受损肾脏清除过多水分及有毒代谢产物[21]，缓解晚期肾脏损害引起的并发症等临床症状，但更容易出现红细胞减少导致贫血等并发症[22]，透析治疗需频繁超滤脱水，在此“祛邪”过程中，体内气血津液等精微物质在较短时间内被清除，特别是血细胞、血红蛋白的损伤较为明显。高龄患者普遍存在肾性贫血，随着血液透析治疗，不仅丢失了人体的精微物质，也耗损了人体气血津液。年龄也与湿、痰呈正相关。本研究中湿、痰多与年龄有关，可能与样本量较少或研究人群饮食习惯等有关，虽然对血液透析患者严格控制饮食的摄入，但患者的依从性较差，并随着生活水平的提高，平素多食肥甘厚腻，中焦运化不利，湿浊蕴蒸于脾胃，年龄仍与湿、痰证素相关。

本研究中高PTH 水平也是MHD 患者并发RLS的一个独立危险因素，这与Ma 等[23]的研究结果相似。有研究显示[24]甲状旁腺切除术可减少肾衰竭透析患者的RLS 相关症状，这从侧面证实了高PTH水平可能会增加RLS 的风险。患者处于低钙状态时更易出现皮肤瘙痒、乏力等阴虚之象，血钙偏低会引起钙磷代谢异常[25]，导致血磷升高，血管扩张释放组胺物质导致皮肤瘙痒，并且低钙状态会刺激甲状旁腺的分泌，引起继发性甲状旁腺功能亢进出现。

综上，本研究的72 例RLS 患者中医证素分析中，病性证素中最常见的是血虚、阴虚、经络、湿、动风，病位证素最常见的是肾、肝、脾。中医证素与RLS 危险因素分析中，年龄与血虚、湿、痰证素呈正相关，慢性肾小球肾炎与气虚、血瘀呈正相关。而与多因素Logistic 回归分析所得到的糖尿病肾病、较低的血红蛋白水平和高甲状旁腺素水平是MHD 患者并发RLS 的重要危险因素结果具有一致性。

本研究尚具有一定的局限性，研究所纳入的患者均来自天津市第一中心医院血液净化中心，且收集的RLS 样本数偏少，仅能代表单中心MHD 并发RLS 患者危险因素与中医证素特点的相关性，且研究者思维存在主观性，对研究结果也可能产生影响，所得到的结果需进一步验证。