肿瘤免疫治疗，3个问题需关注

薛鹏

肿瘤免疫治疗是通过调控机体自身的免疫系统功能来实现抗肿瘤的作用，但有些患者在应用免疫治疗时会出现“超进展”和“假性进展”等复杂的临床治疗效果。在广泛应用提高抗肿瘤疗效的同时，越来越多的免疫相关副反应引起人们的关注。治疗期间对不良反应的发现和监测，需要患者本人和医师进行充分沟通交流，因此，为了更好地理解和重视免疫治疗相关不良反应，发挥免疫治疗效益的最大化，肿瘤患者应关注以下几个问题：

1.免疫检查点抑制剂是如何起作用的？

现代医学对人类免疫系统的认识经历了艰辛而漫长的探索，我国传统医学也对增强机体免疫对抗肿瘤有诸多论述，但直到2018年的诺贝尔生理学和医学奖颁给了美国科学家艾利森和日本免疫学家本庶佑，人们才广泛认识到免疫检查点抑制剂这种利用操控机体自身免疫相关分子的治疗手段的威力。正常情况下，机体内的免疫细胞就像巡逻的哨兵，通过细胞免疫机制特异性地清除发生突变的细胞，在体内发挥监视和保护作用。然而肿瘤细胞在各种因素作用下逃脱机体免疫系统的监视时，便可在体内迅速分裂增殖。PD-1称为程序性死亡受体1，是T细胞表达的一种重要的免疫抑制分子，它与肿瘤细胞上的PD-L1结合，能抑制T细胞增殖活化，从而逃避肿瘤免疫应答。PD-1/PD-L1抗體的作用就是阻断PD-1与PD-L1之间的结合，让免疫细胞得以保持活性，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤力。

2.为何会出现肿瘤免疫治疗相关不良反应？

PD-1受体抑制剂能解除T细胞的免疫抑制状态，在增强抗肿瘤效应的同时，也能增强对自身各系统组织的异常免疫反应，称为免疫相关副反应，涉及皮肤、消化道、肝脏、内分泌、肺部等在内的多个器官。

这些副反应可以造成全身各个脏器受累，临床表现大多没有特异性。随着现代医学的进步，多数副反应可以得到良好的控制，但少数严重的副反应也可能造成严重的脏器功能衰竭，因此及时有效的发现和控制免疫相关副反应十分重要。

3.常见不良反应的监测及处理措施有哪些？

对于免疫相关副反应的管理措施，首先要遵循预防、评估、检查、监测和治疗的基本原则。患者应尽早识别免疫治疗相关风险因素，配合医生对免疫相关副反应的分级管理。1～2级不良反应可采用激素干预等措施及时控制，出现3～4级的不良反应要及时就医，立刻停止免疫治疗，并及时医疗干预。

皮肤毒性 最常见也是最早发生的免疫相关副反应是皮肤毒性，高峰期出现在PD-1/ PD-L1阻断剂治疗两个周期后，包括滤泡性皮炎、红斑性皮炎、丘疹性皮炎等。轻度皮肤毒性可不进行治疗或口服止痒剂（例如抗组胺药物，NK-1受体抑制剂等）、局部外用糖皮质激素；2级皮肤不良反应可在改善后继续免疫治疗；对于严重皮肤不良反应的患者，治疗好转后是否继续免疫治疗，目前仍存在争议。

胃肠道毒性 常表现为腹泻或肠炎，通常在开始治疗的1～2月出现。腹泻或肠炎相关症状持续超过3天，排除感染因素后，根据腹泻程度及时评估病情。轻微症状的1级（每天<4次）对症予以肠炎饮食和胃肠动力抑制剂（洛哌丁胺等），调整饮食并应用止泻药2～3天后症状仍持续但无加重时可应用布地奈德。2级中度腹泻（每天4～6次）时结肠镜有助于明确诊断，一旦镜下明确结肠炎应暂停免疫治疗，立即予以糖皮质激素每天每千克体重1～2mg治疗。对于肠炎症状持续缓解不良的患者，应及时就诊行肠镜检查并入院治疗。

肝脏毒性 免疫治疗相关肝毒性的发生率为2%～10%，多发生于用药2～3月。每次用药期间均应行肝功能监测，免疫相关副反应相关肝毒性的症状可表现为黄疸、上腹痛、呕吐等，也可表现为无症状或其他非特异性症状，如乏力、消化不良等。一旦肝功能有恶化趋势应及时评估，排除感染、非感染性疾病以及肿瘤进展引起的肝功能异常。大多数病例经糖皮质激素治疗均可获得缓解。

免疫治疗相关性肺炎 免疫治疗相关肺毒性主要表现为非特异性间质性肺炎，中位发生时间为2.6个月。免疫相关副反应肺炎的表现为干咳、进行性呼吸困难、发热、胸痛等症状。当怀疑患者出现免疫相关副反应肺炎时，需行肺CT检查，最常见为间质性肺炎的影像学表现。轻度免疫相关副反应肺炎采取对症药物治疗，口服强的松每天每千克体重1～2 mg或者甲泼尼龙每天每千克体重0.5～1mg。对于中度及以上的患者应先停用PD-1受体抑制剂，严重的永久终止免疫治疗，并行支气管镜检查，请呼吸科医生会诊。

内分泌毒性 接受免疫治疗的患者中有5%～10%可能会出现内分泌免疫相关副反应。因为内分泌器官本身的特点，具体表现为：（1）内分泌毒性往往是不可逆的，后续需要长期内分泌替代治疗；（2）内分泌毒性通常较轻，往往不需要停用免疫治疗，或短期内分泌症状改善后可继续免疫治疗。较为常见的是甲状腺功能异常及下垂体炎，1型糖尿病也有相关报道。

罕见毒性 例如：（1）肾脏毒性。肾毒性报道较少，发病率约1%，主要表现为免疫相关肾炎及肾功能不全。类固醇激素治疗反应较好，早发现早诊断及时予以激素为主的治疗，可使血肌酐迅速下降避免透析治疗。（2）胰腺毒性。约1%～2%应用PD-1抑制剂的患者可出现免疫相关胰酶水平的升高，但确诊胰腺炎的病例极少。治疗期间，不推荐常规监测胰酶水平；若发现单纯胰酶水平升高而没有其他症状怀疑胰腺炎时，可以监测指标变化并注意观察临床症状。（3）眼部毒性。眼色素层炎在单用免疫抑制剂或联合治疗中均有报道，症状为眼睛发红、畏光、疼痛、视力改变等。出现上述症状时应请眼科医师完善专科检查，外用类固醇滴眼液可缓解症状，较重的眼科炎症推荐使用口服类固醇。（4）关节炎。患者中小部分可出现关节痛，且既往有关节炎病史者症状加剧，低剂量口服类固醇可有效控制症状。（5）神经系统疾病。患者会出现重症肌无力、免疫介导性脑炎等神经系统毒性表现，使用糖皮质激素可有效缓解毒副反应，并及时请神经科医师协助诊治。

免疫治疗的应用在近年迅速发展，给肿瘤患者带来福音的同时，也带来患者管理方面新的临床问题，包括不良反应的早期监测、精细化管理，难治性免疫相关副反应的治疗选择等。随着临床应用的普及，对于免疫相关副反应的认知也越来越深入，临床医生能更好地筛选免疫治疗最佳获益人群，以便更好地使用免疫治疗造福癌症患者。