不同抗血管内皮生长因子药物治疗糖尿病黄斑水肿的短期疗效分析

何霓，石鹃，李俊

1.湘西自治州人民医院眼二科，湖南湘西 416000；2.吉首大学第一附属医院眼二科，湖南湘西 416000；3.丽水市中心医院眼科中心，浙江丽水 323000

世界糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）有研究表明，2019 年全球糖尿病（diabetes mellitus, DM）患病率为9.3%（4.63 亿人），预计到2030 年将上升至10.2%（5.78 亿人），到2045 年将上升至10.9%（7 亿人）[1]。糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）在成人中的患病率大约为7.6%，2017 年中国的DM 患者数量有1.144 亿，位居全世界榜首[2]。DME 是糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）最常见的严重并发症之一，是工作年龄人群乃至老年人致盲的主要原因。目前，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物是治疗DME 的一线疗法，但仍有高达60%的患者对抗VEGF 治疗反应不足[3]。目前用于治疗DME 的抗VEGF 药物主要包括阿柏西普、雷珠单抗以及康柏西普。几项大型随机对照临床试验也为上述药物治疗DME 提供了证据[4-7]。但少有以上药物之间相互比较的研究，因此，本研究回顾性分析2018 年10 月—2021 年11 月于丽水市中心医院眼科确诊的DME 患者92 例共123 只眼，旨在观察不同抗VEGF 药物治疗DME 的短期疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院眼科确诊的DME 患者92 例共123 只眼。男41 例，女51 例。根据玻璃体腔注射药物的不同分为3 组，玻璃体腔注射2 mg/0.05 mL 的阿柏西普为IVA 组（n=39），注射0.5 mg/0.05 mL 的康柏西普为IVC 组（n=7），注射0.5 mg/0.05 mL 雷珠单抗为IVR 组（n=46），分别为54、9、60 只眼。3 组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 3 组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

将早期治疗糖尿病视网膜病变研究组推荐的“临床有意义的黄斑水肿（clinically significant macular edema, CSME）”作为DME 的诊断标准，定义为距黄斑中心500 μm 范围内的视网膜增厚，或黄斑中心500 μm 范围内的硬性渗出伴邻近视网膜增厚，或≥1 个视盘直径（disc diameter, DD）的视网膜增厚区且其任何部分在黄斑中心凹1 DD 内。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：符合CSME 的诊断标准；2 型糖尿病；6 个月内未接受玻璃体切除手术治疗。

排除标准：严重系统性疾病者；黄斑水肿继发于除糖尿病以外的其他疾病者；青光眼或眼压不能控制者；既往接受玻璃体腔注射药物（抗VEGF 药物或激素等）或视网膜激光术史者[8]。

1.4 方法

1.4.1 检查方法 收集患者全身性基本资料，并行最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相和光学相干断层扫描检查（optical coherence tomography,OCT）。其中BCVA 的检查，采用国际标准对数视力表进行，结果换算为最小分辨角对数（logMAR）视力再行统计分析[logMAR=-log（小数视力）]。CFT的测量使用德国海德堡公司的频域OCT 仪，测量3次取平均值。观察OCT 灰度图中心水平扫描线上光感受器层反射光带（IS/OS）完整性。将其分为存在即IS/OS(+)，或完全缺失即IS/OS(-)。

1.4.2 治疗方法 3 组药物均采取玻璃体内注射的方法给药。患眼自术前3 d 起局部使用盐酸左氧氟沙星滴眼液点眼，4 次/d。患者取平仰卧位，将倍诺喜滴眼液滴入结膜囊行表面麻醉。碘伏消毒眼周皮肤，注射前5%聚维酮碘浸泡消毒结膜囊，时间约90 s，生理盐水冲洗。以专用注射器抽取抗VEGF药物，包括2 mg/0.05 mL 的阿柏西普眼内注射溶液（国药准字SJ20 235001；规格：0.1 mL∶4 mg）、0.5 mg/0.05 mL 的康柏西普注射液（国药准字S20 130012；规格：10 mg/mL，0.2 mL）、0.5 mg/0.05 mL 的雷珠单抗注射液（国药准字SJ20 170003；规格：10 mg/mL，0.2 mL），于颞上方或鼻上方距角巩膜缘3.5~4.0 mm处睫状体平坦部穿刺注射（无或假晶状体眼为3.5 mm，有晶状体眼为4 mm）。注射完毕后，无菌干棉签压迫止血片刻，涂典必殊眼膏后包术眼。玻璃体内注射后，每天使用左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d，连续3 d。

1.5 观察指标

最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）、眼压、黄斑中心凹厚度（central foveal retinal thickness, CFT）、光感受器层反射光带（IS/OS）完整性。将视力损害分为3 级，定义logMAR BCVA>0.4为轻度损害，logMAR BCVA 介于0.4~1.0 为中度损害，logMAR BCVA<1.0 为重度损害。

1.6 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，进行F检验；计数资料以例数（n）和率表示，进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者患眼治疗前logMAR BCVA、CFT、眼压比较

3 组患者治疗前logMAR BCVA、CFT 及眼压比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 3 组患者患眼治疗前logMAR BCVA、CFT、眼压比较(±s)

表2 3 组患者患眼治疗前logMAR BCVA、CFT、眼压比较(±s)

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2.2 3 组患者logMAR BCVA 和CFT 值比较

治疗前的logMAR BCVA 为（IVA 组：0.83±0.42、IVC 组：0.95±0.32、IVR 组：0.89±0.48），治疗后1 d 的logMAR BCVA 为（IVA 组：0.80±0.38、IVC 组：0.95±0.32、IVR 组：0.87±0.49），治疗后1 个月的logMAR BCVA 为（IVA 组：0.70±0.40、IVC 组：0.94±0.47、IVR组：0.77±0.44）；比较每组在3 个时间点的logMAR BCVA，差异有统计学意义（F=5.341，P=0.017），视力随时间延长有改善。3 种药物类型间比较，差异无统计学意义（F=0.789，P=0.457），3种药物均能有效提高视力。见图1。治疗前的CFT 为（IVA 组：517.7±166.8、IVC 组：502.0±167.3、IVR 组：477.0±219.7）μm、治疗后1个月的CFT为（IVA 组：333.3±138.0、IVC组：392.8±124.8、IVR 组：284.8±109.3）μm；3 组的CFT 比较，差异有统计学意义（F=48.049，P<0.001），CFT 值随时间延长而降低（见图2）；不同药物类型间的CFT，差异无统计学意义（F=2.028，P=0.136），3 种药物均能降低CFT 值。

图1 不同药物组治疗前后平均logMAR BCVA 比较

图2 不同药物组治疗前后平均CFT 比较

2.3 不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比较

治疗前、治疗后1 个月，3 组的IS/OS 完整性比较，差异无统计学意义（χ2=3.204、2.971，P=0.200、0.233）。将视力分段后比较，治疗前及治疗后1 个月，不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比较，差异有统计学意义（χ2=37.127、30.025，P<0.001），治疗后IS/OS（+）的比例升高，见表3、图3。

图3 不同药物组治疗后IS/OS（+）比例升高

表3 不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比较［n（%）］

2.4 3 组患者术后高眼压情况比较

经不同药物治疗后，IVA 组有3 只眼出现术后高眼压，IVC 组未出现术后高眼压，IVR 组有7 只眼出现术后高眼压，共10 只眼出现术后眼压升高，未见其他不良反应发生，3 组术后高眼压进行比较，差异无统计学意义（χ2=1.547，P=0.431）。

术后1 个月3 组平均眼压分别为（14.69±3.64）、（12.22±2.91）、（14.84±4.51）mmHg，3 组术后1 个月眼压比较，差异无统计学意义（F=1.669，P=0.193）。眼压升高的范围在21.5~32 mmHg，平均眼压为（25.1±2.9）mmHg。

3 讨论

迄今为止，玻璃体腔使用抗VEGF 药物已作为DME 的一线治疗方案，可以抑制VEGF 驱动的血管形成和血管通透性增加[9]。多个临床研究结果表明，注射抗VEGF 药物能获得较好的视觉改善，且尽早开始抗VEGF 药物治疗，视力结局更佳[10]。VEGF有多种亚型，包括VEGF-A/B/C/D 和胎盘生长因子，VEGF-A 是DR 发病机制中最被认可的VEGF 家族成员。当前用于治疗DME 的抗VEGF 药物主要包含阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗。2019 年5 月，拥有中国自主知识产权的康柏西普也被批准用于治疗DME。 在DRCR、RISE、RIDE、RESOLVE、RESTORE 等大型临床研究中对雷珠单抗进行了全面的评估，RESOLVE 和RESTORE 研究结果表明，在具有临床意义的DME 患者中，玻璃体腔注射雷珠单抗比激光单独治疗能获得更大的BCVA。在VISTA 和VIVID 试验中，玻璃体注射阿柏西普与DME 患者的标准激光治疗相比具有更好的视力结果。此外，DRCR.net Protocol T 试验的结果表明，对于中度或更差初始视力的患者，阿柏西普在改善视力方面的能力优于雷珠单抗和贝伐单抗。最近，Ⅰ/Ⅱ期FRONTIER 和Ⅲ期SAILING 研究表明，与假手术组/激光组相比，玻璃体腔注射康柏西普能显著改善BCVA 和黄斑中心凹厚度，随后接受康柏西普单药治疗的激光/假手术组患者的BCVA 也显著改善。

本研究发现，3 种抗VEGF 药物均能改善DME患者视力，降低黄斑水肿程度；抗VEGF 药物治疗的不良反应很少，仅发现10 例患者出现术后高眼压，并且均未经特殊处理，眼压在短时间内自行下降。在DRCR.net Protocol T 试验中，在3 973 次注射后仅报告了3 例（0.08%）注射相关眼内炎。因此，抗VEGF 药物的有效性及安全性是毋庸置疑的。鉴于DME 反复发生，需频繁注射，患者经济压力大和依从性低等原因，抗VEGF 药物在临床实践中的应用大受制约[11]。有研究比较了不同玻璃体腔内药物治疗DME 的疗效及成本[12]，这提示可以将药物价格与本研究结论结合起来，为患者选择更为经济实惠的药物。

单纯视网膜厚度减少与视力的改善和提高不呈完全正相关，究其根本，可能是因为黄斑中心凹光感受器层的状态不尽相同[13]。有研究发现黄斑中心小凹区域内，IS/OS 反射光带的完整性与BCVA 相关性较高。IS/OS 缺损者视力明显差，水肿程度也相对更重。本研究结果显示，依据log-MAR BCVA 分段比较，IS/OS 完整组的BCVA 明显优于缺损组。且经治疗后，视力分段较好的IS/OS完整比例升高，表明3 种抗VEGF 药物都能修复光感受器内外节交界处的缺损，且被修复后的患眼视力较前提高。

本研究结果表明，3 种抗VEGF 药物均可改善DME 患眼视力，降低黄斑水肿程度，修复光感受器内外节交界的缺损。本研究存在一些不足，仅观察了单次注药后1 个月的疗效差异，观察周期太短；且本研究为回顾性研究，样本量较小。期待未来有更大样本量的前瞻性研究来充实本研究结果。