冠心病伴高血压患者经皮冠状动脉介入治疗术后服用沙库巴曲缬沙坦钠的临床疗效

钱倩倩,程自平,吴敏,陈晨,杨辉

安徽医科大学第一附属医院 安徽省公共卫生中心,a 心血管内科,b 呼吸与危重症医学科,合肥 230022

随着经济快速发展与饮食方式的多元化,心血管疾病发病率不断增高[1]。我国的冠心病(CHD)发病率近2%,老年人发病率已超5%[2],也是心血管疾病的主要死因之一[3]。临床表现为胸痛、胸闷,甚至并发心肌梗死或心脏衰竭等[4],常用治疗方法包括药物治疗、手术治疗以及介入治疗等[5]。尽管手术治疗在改善冠脉血流方面有显著效果[6],但在这些患者中,心肌功能异常者并不少见,如心肌重构、射血分数下降[7-8]。因此,研究患者术后心肌梗死与再住院率有着重要意义。

2014年的PARADIGM-HF试验[9]中LCZ696(现称为沙库巴曲缬沙坦钠)作为新疗法并成为同类血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)时,心衰(HF)的管理进入了一个新时代。目前受益范围已从射血分数降低型心力衰竭患者扩展到急性失代偿的患者[10]。但是,在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后中应用沙库巴曲缬沙坦钠的报告较少,临床数据有限[11];《冠心病康复与二级预防中国专家共识》[12]指出,持续有效的预后管理还需对用药后心脏功能以及心血管不良事件进行跟踪观察,且临床用药存在争议[13]。因此,本研究的目的是观察沙库巴曲缬沙坦钠对冠心病伴高血压PCI术后患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年7月至2022年11月安徽医科大学第一附属医院收治的94例冠心病伴高血压并行PCI术患者病历资料,按随机数字分组法分为2组,按纳排标准,最终观察组51例,对照组43例。本研究受试者的年龄24～88(64.8±10.5)岁,男性61例(64.89%),女性33例(35.11%),有高血压病史者共72例(76.60%),糖尿病病史者25例(26.60%)以及吸烟史者59例(62.77%)。纳入标准:(1)经冠状动脉造影明确冠状动脉病变狭窄≥70%并行经皮药物涂层支架植入或经皮药物涂层球囊植入患者;(2)年龄≤88岁;(3)对本研究所用药物无过敏反应;(4)服降压药前收缩压(SBP)高于140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压(DBP)高于90 mmHg的患者。排除标准:(1)血管神经性水肿者;(2)肝肾功能重度损坏者,估算肾小球滤过率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73m-2;(3)恶性肿瘤患者。对比2组患者的性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、体重指数、血糖、胆固醇、三酰甘油、SBP和DBP情况,结果显示2组患者以上指标差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究方案经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准同意[编号:PJ-YX2022-017(F2)]。

表1 94例冠心病伴高血压并行PCI术患者基本资料比较

1.2 干预方法 所有患者入院后,在术前抗血小板药物累积达到300 mg后,选择右侧桡动脉(或左侧桡动脉、肱动脉、股动脉)为穿刺点,穿刺部位局部利多卡因麻醉,进行选择性冠状动脉造影,对于冠状动脉病变狭窄≥70%并行经皮药物涂层支架植入或经皮药物涂层球囊植入,达到靶血管血运重建。所有患者术后继续接受常规治疗(阿司匹林、P2Y12抑制剂、他汀类药物、β受体阻滞剂)。在此基础上,对照组予以贝那普利(成都地奥制药集团有限公司生产)口服,初始剂量为2.5 mg/次,1次/d,待患者耐受后,每7～14 d逐渐增加剂量至10 mg/次,1 次/d。观察组则采用同样的常规治疗和沙库巴曲缬沙坦钠(瑞士:Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.生产)口服治疗,初始剂量为50 mg/次,2次/d,若耐受良好,2周后增加到100 mg/次,2次/d。所有患者在治疗30 d与6个月进行临床随访并完成相关实验室检测,6个月时进行超声心动图检查。

1.3 观察指标 (1)心功能指标:采用心脏超声诊断仪测定左室射血分数(LVEF)与左室舒张末期内径(LVEDD)。(2)血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP):采用胶体金免疫层析技术及双抗体夹心法原理,用于体外定量测定NT-proBNP水平。(3)eGFR主要是根据抽静脉血查血肌酐水平,结合年龄、性别、体重水平,采用CKD-EPI公式或改良的CKD-EPI公式进行计算。(4)心血管不良事件(MACE):心源性死亡、心肌梗死(MI)和心力衰竭住院的复合终点。(5)不良反应:症状性低血压、显著高钾血症、肾功能恶化、血管性水肿。其中症状性低血压是指SBP≤90 mmHg和(或)DBP≤60 mmHg的心排出量减少造成的临床症状。

2 结果

2.1 心功能、实验室指标和血压指标 2组患者住院期间治疗前的LVEDD与LVEF心功能相似,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月时,2组患者的心功能均得到显著改善,LVEDD显著减小,LVEF显著提高,差异有统计学意义(P值均<0.05)。且观察组的LVEF显著高于对照组水平(P<0.05),见表2。治疗后2组患者NT-proBNP浓度均较治疗前水平大幅下降,观察组水平持续低于对照组,在治疗30 d时2组差异显著(P<0.05),且持续至治疗6个月(P<0.05),见表2。治疗后2组患者均无低血压事件发生,2组SPB和DBP的血压水平在治疗后均有明显下降,但观察组的SPB及DBP在30 d时显著低于对照组,且持续至6个月(P<0.05),见表2。2组治疗前后eGFR比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 94例冠心病伴高血压并行PCI术患者心功能、实验室检测及血压指标在治疗前后的对比

2.2 次要终点 治疗30 d时,2组均无死亡或卒中事件,心衰住院率与再发心肌梗死率2组相似;治疗6个月时,2组均无死亡或卒中事件,观察组的再次发生心肌梗死和心衰住院率均低于对照组。治疗6个月时,沙库巴曲缬沙坦钠组中的8例(15.69%)患者和贝那普利组中的16例(37.21%)患者发生率心衰住院治疗;根据Cox比例风险回归模型分析结果显示,观察组显著低于对照组(HR=0.337;95%CI:0.120～0.950;P=0.040)。在未经调整的分析中,结果是一致的(HR=0.314;95%CI:0.118～0.833;P=0.020),与贝那普利组相比,沙库巴曲缬沙坦钠组的心衰住院率显著降低。在6个月时,心肌梗死发生率2组相似,见表3。根据累计生存率计算公式[某个时间点的生存率=上一个时间点的存活率×(当前确实存活人数/当前可能存活人数)],对照组在治疗30 d和治疗6个月的累计生存率分别为81.40%和67.45%,低于观察者的86.27%和78.43%。

表3 Cox回归模型对术后再次心肌梗死与心衰住院的风险比分析

2.3 安全性评估 2组均未发生死亡案例,均未观察到不良反应(低血压、高钾血症、肾功能恶化或血管性水肿)。

3 讨论

随着人口老龄化问题日益严峻,心脑血管疾病患者逐年增多,而冠心病病死率常年居高不下[14-15]。虽然介入治疗可以很大程度上改善冠心病患者的总体预后,但PCI术后的再灌注损伤加之患者本身仍存在的心血管疾病的危险因素,即使成功开通血管,这些患者仍处心血管事件的高发状态,例如,较差的生活习惯可导致心血管疾病患者近45.3%的病死率[16]。冠心病持续心肌缺血可引起心肌细胞一系列病理变化[17],引发全身性炎症反应,进一步促进心肌重塑,并激活神经激素-细胞因子系统,形成恶性循环,最终导致心力衰竭和高达50%的病死率[18]。

近些年,药物治疗冠心病等心血管疾病已取得突飞猛进的发展。在早期Gros等[19]的研究就已使用口服或静脉药物,通过抑制脑啡肽酶可提高心房利钠肽的分泌,用于治疗失代偿性心力衰竭。但在Dalzell等[20]的研究发现单独抑制脑啡肽酶在提高利钠肽水平的同时也会增加血管紧张素Ⅱ以及其他底物(如内皮素、血管升压素等)的分泌,从而抵消利钠肽的生理作用,因此沙库巴曲缬沙坦钠作为脑啡肽酶抑制剂联合血管紧张素受体拮抗剂可降低单独应用药物的不良反应,并可协同上调利钠肽的水平,增加尿钠排泄,降低血压,最终降低心衰再住院率和死亡率,改善生活质量[21]。在Zhang等[22]一项小鼠模型实验中证实,沙库巴曲缬沙坦钠可降低动脉硬化斑块的脂质含量与横断面积,提高斑块胶原含量和增加纤维帽厚度,从而抑制斑块的形成和炎症因子。目前,很多沙库巴曲缬沙坦钠临床研究主要在国外进行,我国2017年批准沙库巴曲缬沙坦钠上市以来,临床用药方案还需进一步临床验证。

沙库巴曲缬沙坦主要用于慢性心力衰竭(LVEF≤40%)成年患者,同时对冠心病PCI术后早期干预治疗具有良好的临床效果,可降低心血管死亡和心力衰竭再住院的风险[23-25]。冠心病PCI术后患者服用沙库巴曲缬沙坦的安全性及有效性已在临床上得到部分证实[26-27]。本研究结果显示,沙库巴曲缬沙坦钠与贝那普利均可降低冠心病伴高血压PCI术后患者的LVEDD、提高LVEF水平,但治疗后沙库巴曲缬沙坦钠组LVEF明显高于贝那普利组,6个月时MACE发生率明显低于对照组,表明沙库巴曲缬沙坦钠在远期能逆转心肌重构,明显改善左心室收缩功能及预后。NT-proBNP的浓度下降速度及浓度与短期的不良后果、长期全因死亡及在住院率的发生密切相关[28]。本研究结果显示,治疗后观察组NT-proBNP水平及血压明显低于对照组,且使用沙库巴曲缬沙坦钠患者的NT-proBNP浓度降低相对较快,特别是在治疗30 d左右,可能与沙库巴曲缬沙坦钠能早期进一步抑制缺血区炎症因子的表达与释放有关[29],治疗30 d时的明显差异可能与沙库巴曲缬沙坦钠强大的扩血管及分泌利钠肽有关。在药物安全性方面,本研究未观察到2组有不良安全事件(包括低血压、高钾血症、肾功能恶化、血管性水肿),PARDIGM-HF研究[9]显示在治疗48个月后,与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦可以延缓eGFR下降速度,显著降低尿蛋白、改善肾功能。

本研究显示,冠心病伴高血压PCI术后建议尽快启动沙库巴曲缬沙坦钠的治疗,在30 d时可大幅降低血压及NT-proBNP的浓度,在6个月时明显减少MACE发生率及心衰住院率,提高生活质量,通过逆转心肌重构从而改善预后,与仅使用血管紧张素转化酶抑制剂方案相比,同时抑制血管紧张素Ⅱ及脑啡肽酶的双重作用可在PCI术后预防左心室扩张、提高收缩功能方面发挥更好的作用,或使罪犯血管为前降支、冠心病合并肾功能不全的患者受益,与现有研究结果一致[30]。对冠心病伴高血压的预后治疗还应结合运动与饮食等生活方式以及心理干预,进行全面的身心预后管理。本研究仅限于中国人群进行了单中心、小规模的临床研究,仍存在样本量与人口学局限性;建议开展多中心、多维度和长期随访的用药的预后管理研究,进一步评估和验证用药的安全性与临床疗效,为临床推广提供更加科学有效的参考。

综上所述,与贝那普利相比,冠心病伴高血压PCI术后早期使用沙库巴曲缬沙坦钠能明显改善左心室收缩功能,降低心血管不良事件的发生率及心衰再住院率。