药物洗脱支架的应用研究现状

焦喆 孙鹏飞 天津市宝坻区人民医院心血管内科 （天津 301800）

内容提要： 在医疗技术不断发展过程中，经皮腔内冠状动脉形成术和支架置入术得到了广泛的应用，已成为常规治疗冠心病的重要方式，但是，其应用后会出现术后再狭窄的情况。随着对药物洗脱支架的研究不断深入，开始探求其解决支架术后再狭窄的有效作用。为此，文章结合近些年来的研究成果，对药物洗脱支架的研发进展和应用予以综述。

伴随着医疗理念和技术的不断发展，经冠状动脉介入术（percutaneous translum inalcoronary intervention，PCI）已取代冠脉旁路移植手术，并逐渐成为了治疗冠脉疾病的常用方法[1]。不过，结合临床实践发现，在使用球囊扩张术和金属裸支架置入术以后，会在后续过程中出现再狭窄的情况，这也影响到PCI的进一步发展。究其原因，在于行使PCI术后，血管壁会出现弹性回缩，易导致血管内膜增生[2]。以往研究发现，在机体血管出现损伤后，平滑肌细胞会迁移到内膜且伴随增生，这属于PCI术后再狭窄的主要过程[3]。为了有效解决这一问题，研究人员从不同方向出发展开研究，以抗肿瘤药物为例，在将其应用到抑制和预防PCI术后再狭窄的过程中，所用药物可以是雷帕霉素、紫杉醇等，将其制作成药物洗脱支架，可发挥出不错的效果[4]。结合药效作用特征与起效时间，可以适度提高药物在局部组织中的浓度，有效降低支架内再狭窄率。

1.药物洗脱支架概述

药物洗脱支架也被称作药物释放支架，主要是借助包被在金属表面的聚合物来实现对药物的携带，在完成支架置入到病变部位以后，药物开始从聚合物涂层实现洗脱，进而释放到机体心血管壁等组织，并展现出药效作用[5]。通常情况下，药物洗脱支架能够有效避免支架置术后早期血管弹性回缩的现象，同时，有助于改善再狭窄的情况，降低术后平滑肌细胞的增殖。在制作药物洗脱支架时，通常是以甲基烯酸树脂或者其和乙烯的共聚物视作基质涂层，再将药物和多聚物进行混合，并且把支架浸泡在混合物中，间隔特定时间后将其取出并执行干燥处理[6]。正常状态下，涂层厚度维持在5～10μm范围内，药物与基质的比例维持在3:7左右。当前，伴随着经皮冠状动脉介入（PCI）的发展与普及，支架内再狭窄（ISR）已成为PCI术值得关注的并发症状，在面对病变复杂程度较高的冠心病患者时，通常采用冠状动脉旁路移植术，结合国内采用的治疗方法，以植入药物洗脱支架（DES）与药物涂层球囊（DCB）扩张冠状动脉方法较为常见[7]。

此外，袁晓航等[8]还关注复发性支架内再狭窄的研究，复发性支架内再狭窄（R-ISR）通常是指在初次支架内再狭窄（ISR）病变经过成功介入治疗后，再次出现同一部位支架内狭窄的情况。现阶段，初次支架内再狭窄（ISR）属于国内外研究的重要方向，总体来讲，针对反复ISR的内容相对较少，不过，伴随着更多患者开始选择接受这种经皮冠状动脉介入治疗支架植入术，反复ISR也引起关注。一般情况下，ISR的发生率未曾展现出降低趋势，而经过治疗后的ISR患者依旧存在复发ISR的风险，在此情况下，重视R-ISR具有重要的意义。在后续研究过程中，可以从R-ISR的发生率、发生机制、危险因素、腔内影像学评估、治疗选择等方面出发予以探讨。徐怡等[9]在研究药物洗脱支架植入术后边缘效应期间，认为虽然新一代药物洗脱支架对比裸金属支架、传统药物洗脱支架而言，已经降低了支架内的再狭窄率，并展现出不错的安全性，不过支架边缘效应依旧属于重要的问题。尤其是在冠状动脉腔内影像学研究逐渐发展及深入时，多种药物洗脱支架边缘效应机制被发掘，这会为冠状动脉腔内影像指导下优化支架落点创造有利条件，可有效提升并改善经皮冠状动脉介入的治疗效果。

2.传统药物洗脱支架

2.1 西罗莫司洗脱支架

西罗莫司洗脱支架为SirolimuRapamycin，它属于具备免疫功能的抗生素，研究人员在开展实验期间，通过向其腹腔注射雷帕霉素，发现可展现出抑制内膜增生的效果[10]。同时，在利用洗脱支架期间，将其和普通支架相对比，发现该种支架抑制内膜增生的效果更佳。西罗莫司洗脱支架可应用于临床，张文献等[11]在研究西罗莫司药物洗脱支架治疗冠状动脉分叉病变的安全性和有效性时，以100例冠状动脉分叉病变患者视作研究对象，并按照随机方法将其划分成常规组与实验组，常规组应用药物涂层球囊扩张术，实验组则采用西罗莫司药物洗脱支架治疗，最终对比观察不同组别患者的造影及术后情况、再狭窄率、不良心血管事件，结果发现，患者的病变部位、术前狭窄程度、病变长度、造影时及术后即刻管腔直径无显著性差异，而再狭窄率具有明显差异，这表明冠状动脉分叉病变患者在使用西罗莫司药物洗脱支架的基础上，其造影与术后管腔情况良好，术后不良事件的发生率相对较低，临床具有较高的应用价值。

2.2 紫杉醇药物洗脱支架

紫杉醇药物洗脱支架（paclitaxel-eluting stent，PES）主要是从红豆杉树皮及木质中分离，其中含有的化合物成分有助于癌症治疗[12]。例如，在临床应用期间，可适用于卵巢癌、乳腺癌等肿瘤病症的化疗。在使用小剂量紫杉醇的条件下，可以展现出稳定微管动力的作用，并能够有效预防有丝分裂过程，从而对平滑肌细胞的增值和迁移产生抑制。在以动物为实验展开研究时，结合体外细胞培养技术，发现Paclitaxel可展现出抑制再狭窄的效果，从其机制角度出发，在于Paclitaxel可以对生长刺激因子的血小板衍生因子产生抑制作用，从而影响到碱性成纤维细胞生长因子、凝血酶刺激的血管平滑肌细胞迁移与增生过程。

紫杉醇药物洗脱支架具有较高的临床应用价值，鲁玮等[13]在探讨紫杉醇DCB治疗老年人原发冠脉病变的安全性和有效性时，按照随机抽签法选择了随机58例老年原发冠状病变患者，随后将其划分成实验组（n=29，紫杉醇DCB疗法）和参照组（n=29，药物洗脱支架治疗），对比观察不同组别的治疗效果，发现实验组患者的不良事件与再狭窄发生率均低于参照组，这也表明紫杉醇DCB能够有效治疗老年原发冠状病变，有助于改善管腔直径、预防再狭窄，且具有较高的安全性。王旭明等[14]在分析紫杉醇药物洗脱支架治疗股腘动脉疾病的疗效时，利用回顾式分析，选择了28例使用紫杉醇药物洗脱支架治疗下肢动脉硬化闭塞症患者，通过观察患者的踝肱指数、借助Kaplan-Meier分析、术后1年发生病变侧足趾截趾情况，发现紫杉醇药物洗脱支架治疗股腘动脉闭塞病变具有良好的通畅性和安全性，对于长段病变、严重钙化病变以及支架内再狭窄病变均安全有效。

2.3 其他药物支架

除了紫杉醇药物洗脱支架和西罗莫司洗脱支架以外，还有其他种类的药物支架，例如肝素洗脱支架。魏常胜等[15]在研究分析乳腺癌合并重度冠状动脉狭窄的治疗期间，发现在术前5d开始停用阿司匹林及氯吡格雷，并使用低分子肝素钙桥接抗凝，在术中及术后使用心肌保护药物，最终可有效改善患者术中、术后心肌供血，保护好患者的安全。刘圣文等[16]在研究XIENCE Xpedition依维莫司洗脱支架在真实世界患者中的安全性时，确保试验满足前瞻性、多中心、真实世界要求，并通过对2199例未经选择的患者实施EECSS治疗，其主要终点事件为学术研究协会（ARC）定义的支架血栓（ST），终点事件涉及到心源性死亡或心肌梗死，主要心血管不良事件（MACE，包括死亡、心肌梗死和靶病变血管重建），靶病变失败（TLF，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病变血运重建），发现仅有1例患者出现ARC明确和可能的亚急性支架血栓事件，这表明XIENCE Expedition China试验证明了EECSS在中国患者具有良好的安全性。

3.新型药物支架

生物工程支架属于新兴药物支架中的一种，以CD34+抗体洗脱支架为例，在将其应用于携带药物时，可展现出抑制平滑肌细胞过渡增生的效果，可有效避免再狭窄的出现。CD34+抗体洗脱支架能够强化血管内皮化过程，在降低再狭窄的基础上，还可以有效预防血栓等并发症。杨峰等[17]在探讨雷帕霉素联合CD133抗体支架预防血管再狭窄的有效性和安全性时，明确药物洗脱支架和单纯内皮修复型支架在治疗血管狭窄疾病时可能会出现内皮化延迟以及植入后再狭窄的问题，并将冠状动脉损伤小型猪模型随机分为雷帕霉素组、CD133抗体组以及雷帕霉素/CD133抗体组，分别在损伤冠状动脉置入雷帕霉素支架、CD133抗体支架和雷帕霉素联合CD133抗体支架，最终发现雷帕霉素联合CD133抗体支架可在体内实现早期内皮化，促进内皮细胞修复，并在置入后降低周围组织炎症反应，且其6个月内抗增殖效果与雷帕霉素支架接近。

曹杨等[18]在探究生物可吸收支架在冠心病介入治疗中的应用研究时，对生物可吸收支架的应用背景、研究现状予以说明，介绍了生物可吸收支架在介入治疗中的应用状况，为进一步研究及临床应用提供理论依据。王洋洋等[19]在总结生物可降解血管支架研究进展时，将生物可降解血管支架和传统药物洗脱支架相对比，发现生物可降解血管支架具有更好的生物相容性，有助于术后待血管完成重建，恢复正常生理功能后可实现自主降解，通常不会在体内留存太长时间，在具体应用期间不需要长期服用抗排斥药物，展现出独特的优势。王涵等[20]在研究胶原蛋白在血管移植物中的应用时，对胶原蛋白在血管移植物中的作用予以探讨，从而为血管移植物的研究及开发提供参考。具体执行过程中，其优先结合PubMed数据库查阅相关研究文献资料，并对其实施整理和汇总，了解到胶原蛋白属于机体的主要蛋白质成分之一，并分布在血管壁。胶原蛋白能够促使血管内皮细胞的生长和平滑肌细胞的附着，有助于维持血管壁的机械性能，胶原蛋白拥有不错的生物相容性、生物活性、可降解性，它具备成为血管涂层、血管支架原材料的潜质。

4.未来发展趋势

对于药物洗脱支架的研究还在持续深入，相关问题还有待进一步解决。结合以往研究状况，发现药物洗脱支架在应用期间，虽然可展现出一定的疗效，但不可否认的是，它可能会产生相关并发症。同时，总体而言，其适应证较为单一，很容易导致钙化、扭曲成角超过45°、血栓等问题，这也必然会影响到最终的效果。因此，在开发不同支架的过程中，还要综合考虑诸多因素，合理完善药物洗脱支架的种类，使其充分满足临床需求，进而发挥出更大的优势。