阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析

徐磊荣　于静

【摘要】  目的    研究阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。方法    选取2020年2月—2021年2月于盐城市亭湖区人民医院治疗的100例晚期NSCLC患者，随机分为单抗治疗组和联合治疗组各50例，单抗治疗组在常规治疗方案基础上使用卡瑞丽珠单抗治疗，联合治疗组在单抗治疗组基础上联合阿帕替尼治疗，2组患者均治疗3个月。统计2组患者中位无进展生存期（PFS），比较2组临床疗效，治疗前后血清肿瘤标志物水平[癌胚抗原（CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）、糖类抗原125（CA125）]，生活质量，药物不良反应发生率。结果    联合治疗组患者中位PFS为13.51个月，单抗治疗组患者中位PFS为9.46个月；联合治疗组患者疾病控制率（DCR）明显高于单抗治疗组（P<0.05）。治疗3个月后，2组患者CEA、SCC-Ag、CA125水平明显低于治疗前，且联合治疗组低于单抗治疗组（P<0.05）；FACT-L评分明显高于治疗前，且联合治疗组高于单抗治疗组（P<0.05）。2组患者血小板降低、骨髓抑制、白细胞下降、恶心呕吐、肝肾功能异常、手足综合征、蛋白尿、脱发等药物不良反应发生率比较无明显差异（P>0.05）。结论    阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期NSCLC患者可提高疾病控制率，有效控制肿瘤发展，且安全性良好。

【关键词】  晚期非小细胞肺癌； 疗效； 阿帕替尼； 卡瑞丽珠单抗； 安全性

中图分类号：R734.2        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）16-0064-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.022

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中发病率最高的类型，由于早期缺乏典型临床症状，导致确诊时许多患者已发展至晚期，无法通过手术切除肿瘤，因此临床治疗晚期NSCLC仍以化学治疗为主，但常规铂类药物疗效不甚理想[1-2]。卡瑞丽珠单抗是我国首个获批的程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，可经激活晚期NSCLC患者自身抗肿瘤免疫系统，提高机体抗肿瘤免疫力，达到抗肿瘤作用[3]。阿帕替尼是小分子靶向治療药物，多用于晚期胃癌的靶向治疗，可抑制机体内皮细胞增殖，阻断肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长速度[4]。研究发现，卡瑞丽珠单抗与阿帕替尼作用机制互补。本研究以阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期NSCLC患者，效果满意，报告如下。

1    资料与方法

1.1    一般资料    选取2020年2月—2021年2月于盐城市亭湖区人民医院治疗的100例晚期NSCLC患者，随机分为单抗治疗组和联合治疗组，各50例。单抗治疗组中男26例，女24例；年龄27～69岁，平均年龄（48.79±13.05）岁；NSCLC病理分型：鳞癌12例，腺癌13例，大细胞癌9例，腺鳞癌7例，其他9例；临床分期：Ⅲ B/C期12例，Ⅳ期38例。联合治疗组中男27例，女23例；年龄29～65岁，平均年龄（48.01±12.76）岁；NSCLC病理分型：鳞癌11例，腺癌13例，大细胞癌10例，腺鳞癌6例，其他10例；临床分期：Ⅲ B/C期11例，Ⅳ期39例。2组患者一般资料比较无明显差异（P>0.05）。

纳入标准：确诊为晚期NSCLC[5]；既往接受过一线以上治疗；病情稳定，预计生存时间>3个月；至少有一个可测量病灶；未接受放疗者；签署知情同意书。排除标准：表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因阳性；合并肝肾功能不全等严重疾病；合并其他原发肿瘤；合并感染性疾病；依从性差，无法配合治疗者。

1.2    方法

1.2.1    单抗治疗组    单抗治疗组在常规治疗方案基础上使用卡瑞丽珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格200 mg）200 mg静脉滴注，每3周注射1次，连续治疗3个月。

1.2.2    联合治疗组    联合治疗组在单抗治疗组基础上联合使用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格0.25 g）1片/d口服，连续治疗3个月。

1.3    观察指标    （1）临床疗效：使用世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[6]评估临床疗效，分为完全缓解（CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤减小≥1/2；疾病稳定（SD）：肿瘤减小1/2以下或增大1/4以下；疾病进展（PD）：肿瘤增大1/4以上或出现新病灶。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）中位无进展生存期（PFS）：指患者开始治疗至疾病进展或死亡的时间。（3）生活质量：使用肺癌患者生存质量测定量表（FACT-L）[7]评估，包含生理状态7项、社会/家庭状态7项、感情状态6项、功能状态7项、附加关注9项，使用5级评分法计0～4分，正向计分项以一点也不为0分，非常为4分，负向计分项以一点也不为4分，非常为0分，分数越高表示患者生活质量越好。（4）分别在治疗前后取2组患者空腹静脉血，使用免疫发光法检测血清癌胚抗原（CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）、糖类抗原125（CA125）。（5）统计治疗3个月内2组患者药物不良反应（血小板降低、骨髓抑制、白细胞下降、恶心呕吐、肝肾功能异常、手足综合征、蛋白尿、脱发）发生率。

1.4    统计学方法    使用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

2.1    临床疗效、中位PFS    联合治疗组中位PFS为13.51个月，单抗治疗组中位PFS为9.46个月。联合治疗组DCR高于单抗治疗组（P<0.05），见表1。

2.2    血清肿瘤标志物水平    2组治疗前血清肿瘤标志物差异不明显（P>0.05）；治疗3个月后，2组CEA、SCC-Ag、CA125水平均低于治疗前，且联合治疗组低于单抗治疗组（P<0.05），见表2。

2.3    生活质量    2组治疗前生活质量比较差异不明显（P>0.05）；治疗3个月后，2组FACT-L各项评分均高于治疗前，且联合治疗组高于单抗治疗组（P<0.05），见表3。

2.4    药物不良反应发生情况    治疗3个月内，2组各药物不良反应发生率无明显差异（P>0.05），见表4。

3    讨论

免疫抑制剂可激发机体免疫功能，抑制晚期癌症进展[8]。卡瑞丽珠单抗为单克隆抗体免疫抑制剂，可与PD-1结合从而定向抑制PD-1通路，调节T淋巴细胞，激发晚期NSCLC患者自身免疫系统，起到抗肿瘤作用。卡瑞丽珠单抗可提高肿瘤细胞氧合程度和放射敏感度，加快肿瘤细胞凋亡。但晚期NSCLC患者自身免疫功能低下，单纯使用卡瑞丽珠单抗难以达到理想的效果[9]。阿帕替尼为口服小分子抗血管生成剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合信号通路，从而有效抑制肿瘤血管生成[10]。本研究中，联合治疗组中位PFS比单抗治疗组长，DCR高于单抗治疗组（P<0.05）；治疗3个月后，联合治疗组CEA、SCC-Ag、CA125水平低于单抗治疗组（P<0.05）。说明阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期NSCLC能有效控制肿瘤发展，降低血清肿瘤标志物水平，延长患者生存期。究其原因，恶性肿瘤的生长发育依赖于肿瘤新生血管生长，而新生血管生成受到血管生成诱导因子、抑制因子等物质控制；其中VEGF类物质在新生血管生成中发挥重要作用，可促进细胞有丝分裂和新生血管形成，VEGF受体-2（VEGFR-2）经VEGF激活后，可进行磷酸化反应，引发机体信号转导反应，促进细胞分裂、增殖、转移，从而影响肿瘤细胞发育[11]。阿帕替尼为VEGFR-2靶向药物，靶向抑制VEGFR-2中的三磷酸腺苷（ATP），从而抑制、阻断VEGFR-2磷酸化和信号传导，并抑制血管内皮细胞分裂增殖；此外，还可通过调节线粒体诱导晚期NSCLC患者腫瘤细胞死亡，因此可有效抑制肿瘤生长发育。CEA、CA125为广谱性肿瘤标志物，在多种肿瘤中高度表达，可用于判断恶性肿瘤治疗效果；SCC-Ag为人体鳞状上皮细胞癌组织中表达的糖蛋白之一，可用于判断晚期NSCLC患者肿瘤细胞生长情况。阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者通过阻断肿瘤新生血管生长从而控制肿瘤生长发育，且可降低血管通透性，促使血管正常化，以减弱肿瘤微环境的免疫抑制作用，改善肿瘤免疫微环境，配合卡瑞丽珠单抗可提高晚期NSCLC患者自身免疫功能对抗肿瘤细胞，从而有效控制、杀死肿瘤细胞，降低血清肿瘤标志物水平。

晚期NSCLC患者使用药物治疗可有效控制肿瘤发展，改善身体状况，从而提高其生活质量，但药物治疗不良反应发生风险较高。卡瑞丽珠单抗虽可有效控制晚期NSCLC患者自身免疫功能达到抗肿瘤效果，但其也会造成较多免疫相关不良反应，增加肝肾负担。本研究中，治疗3个月后，联合治疗组FACT-L评分高于单抗治疗组（P<0.05），2组各药物不良反应发生率无明显差异（P>0.05）。说明阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期NSCLC患者不增加药物不良反应发生风险，有利于提高患者生活质量。联合治疗在调节晚期NSCLC患者自身免疫功能基础上，通过抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤细胞生长发育营养物质来源，有效控制肿瘤细胞生长，且可起到一定的诱导肿瘤细胞凋亡作用，并减弱肿瘤微环境的免疫抑制，从而减轻晚期NSCLC对患者身体的影响，改善患者身体状态，提高生活质量。

综上所述，阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期NSCLC患者可有效控制肿瘤发展，降低血清肿瘤标志物水平，且不增加药物不良反应发生风险，有利于提高患者生活质量，具有临床推广价值。

参考文献

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[9]    顾宁宁，宋振鑫，王红梅，等.卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及其预后的影响因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2021，29（6）：22-27，33.

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（收稿日期：2023-03-19）