新型冠状病毒奥密克戎变异株感染致急性黄斑神经视网膜病变的临床特征

张嘉琦,夏一豪,夏枫霖,邱 静,何润西,黎晓冬,谢学军

0 引言

急性黄斑神经视网膜病变(acute macular neuroretinopathy,AMN)是一类以黄斑区楔形或花瓣型,呈红色或棕褐色的向心性病灶,临床表现以急性黄斑中心或旁中心暗点为特征性症状的少见疾病[1]。自从2020年新型冠状病毒肺炎(COVID-19)流行以来,AMN的发病率显著提升[2]。目前新型冠状病毒(严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型,SARS-CoV-2)变异株奥密克戎(Omicron)毒株已成为全球主要流行毒株[3]。2022年冬季奥密克戎毒株在中国广泛流行,临床观察发现感染奥密克戎后的AMN患者大幅增加,但目前国际上关于奥密克戎所致AMN的报道尚少。为详细了解奥密克戎所致AMN的临床特征,尤其是眼底影像特征,本研究观察分析了一组在我院就诊的奥密克戎所致AMN患者的临床及影像资料,以期为AMN的临床诊疗提供更多依据,现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1对象回顾性系列病例研究。连续纳入2022-12/2023-01在成都中医药大学附属医院门诊确诊为AMN的患者9例18眼,均为女性,年龄30～35(中位数33)岁。纳入标准:(1)新型冠状病毒抗原检测阳性,发热≥2d;(2)符合AMN诊断标准[4]:1)突发急性黄斑中心、旁中心暗点,伴或不伴视力下降;2)频域光相干断层扫描(SD-OCT)检查可见外核层(ONL)、外丛状层(OPL)高反射病灶,外层结构与视网膜色素上皮层(RPE)交界处缺失;3)红外成像(IR)检查可见局灶性弱反射病灶。排除既往有其他系统性疾病及家族遗传病病史者。本研究已获得成都中医药大学附属医院医学伦理委员会审核,纳入患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1检查方法所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、裂隙灯显微镜及 SD-OCT检查等,2例4眼患者同时行荧光素眼底血管造影(FFA)、自发荧光(AF)、光学相干断层扫描血管成像(OCTA)及IR检查,其中FFA、AF、IR、炫彩检查使用Spectralis HRA仪完成,SD-OCT及OCTA检查使用Spectralis-HRA+OCT仪完成。

1.2.2治疗及随访纳入患者中1例患者妊娠期未予激素等治疗,2例患者未遵医嘱用药,余6例患者均予口服糖皮质激素、神经营养及中药治疗。5例患者随访观察1～3mo,随访期间均行SD-OCT检查。

统计学分析:采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。治疗前后BCVA比较采用配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

纳入患者眼部主要症状表现为突发单眼或双眼黄斑中心、旁中心暗点固定遮挡,伴或不伴视力下降、视物变形,其中5例患者出现黄斑中心暗点伴视力下降,1例患者出现黄斑中心暗点伴视物变形,3例患者出现黄斑旁中心暗点伴视物变形。纳入患者9例18眼初诊时双眼BCVA为0.3～0.8,随访患者5例10眼治疗前后BCVA(LogMAR)分别为0.28±0.13、0.13±0.14,治疗后BCVA显著改善,差异有统计学意义(t=7.781,P<0.001)。纳入患者均明确感染新型冠状病毒后3～20d内出现上述症状,其中双眼病变程度对称者7例,不对称者2例。

FFA及AF检查可见2例4眼未见明显异常表现(图1A、B),眼底彩照及炫彩检查可见黄斑局限性楔形病灶(图1C、D),IR检查可见黄斑区弱反射病灶(图1E)。1例合并毛细血管前小动脉阻塞的患者FFA检查可见双眼病灶区轻度低荧光、伴斑点状遮蔽荧光(图2A),IR检查可见病灶区域为局灶性弱反射病灶(图2B);眼底彩照可见白色絮状斑(图2C红色箭头处)在FFA检查表现为遮蔽荧光区域(图2A红色箭头处),在AF检查表现为低荧光区域(图2D红色箭头处)。2例4眼OCTA检查可见黄斑区深层毛细血管丛(DCP)血流密度降低(图2E、F)。

图2 患者,女,30岁,双眼AMN合并毛细血管前小动脉阻塞,图示右眼影像学检查结果 A:FFA检查可见黄斑区稍弱荧光(黄色箭头),视盘周围血管旁可见遮蔽荧光(红色箭头);B:IR检查可见局限性弱反射病灶(黄色箭头),视盘血管旁可见散在放射状弱反射病变(红色箭头);C:眼底彩照可见局限性棕褐色病灶(黄色箭头),血管旁白色絮状斑(红色箭头);D:AF检查可见低荧光病变(红色箭头);E、F:OCTA检查可见黄斑区拱环结构欠完整,DCP血流信号减弱。

SD-OCT检查可见18眼外界膜(ELM)、光感受器层、RPE中均出现范围不等的高反射病灶、连续性中断(图3A);9眼ONL、OPL内出现高反射病灶(图3B);8眼ONL与OPL之间出现不均匀强反射、边界模糊不清(图3C);6眼ONL萎缩(图3D);7眼内核层(INL)可见不均匀强反射信号(图3E);4眼INL与OPL之间可见不均匀强反射、边界模糊不清(图3F);2眼可见RPE下微囊腔(图3G)。高反射病灶于发病10～14d内开始吸收消退,但发病60～80d后仍存在RPE层结构连续性中断,随着视网膜外层结构高反射病灶的吸收消退,ELM及光感受器层逐渐修复,末次随访时基本修复完整,但ONL变薄基本不可逆转(图4)。随访患者5例10眼视力均有不同程度好转,暗点颜色变淡,但暗点始终存在。

图3 不同AMN患者SD-OCT检查结果 A:视网膜外层结构损伤、结构连续性中断(黄色箭头);B、C:ONL、OPL内可见高反射灶,边界不清(黄色箭头);D:ONL萎缩(黄色箭头);E:INL内可见高反射病灶(黄色箭头);F:INL、OPL交界处边界不清(黄色箭头);G:RPE下可见微囊腔(黄色箭头)。

图4 患者,女,31岁,双眼AMN,图示左眼不同随访时期SD-OCT检查可见黄斑区病灶逐渐吸收消退,但ONL变薄区域未见好转修复 A:治疗前;B:治疗后1wk;C:治疗后1mo;D:治疗后2mo;E:治疗后2.5mo。

3 讨论

本研究纳入9例患者发病年龄为30～35岁,均为女性,其中7例患者双眼病变程度对称。随访期间,5例患者SD-OCT检查提示视网膜结构基本修复,但暗点持续存在。本研究纳入患者流行病学特点基本与既往文献[5-6]报道一致,均以年轻女性发病为主,可见双眼对称性或不对称性发病。

目前研究发现诱发AMN的因素较多,认为其通常与口服避孕药、病毒感染等诱因相关[7]。国外已有研究报道COVID-19与AMN相关的病例[8-9],但国内相关报道极少。中国疾病预防控制中心报道2022-12/2023-01我国随机抽样报送基因有效序列均为奥密克戎毒株。本组患者均有COVID-19及发热病史,新型冠状病毒抗原检测均为阳性,其他全身病史均为阴性,因此新型冠状病毒奥密克戎变异株感染史可能为其诱因。

本研究纳入患者FFA特征与既往文献[4,10-11]报道表现一致,多表现为正常或病灶区域呈现轻度低荧光但FFA检查难以明显区分视网膜浅、深层毛细血管丛,而OCTA检查可以分层显示视网膜浅、深层毛细血管丛血流密度等相关情况[12]。本组患者OCTA检查较FFA检查可更清晰地显示黄斑拱环血管丛,尤其是DCP血流密度异常,与既往文献[13]报道相一致,分析可能与SARS-CoV-2诱发视网膜病变的发病机制有关。虽然奥密克戎诱发AMN的病理机制尚不明确,但部分学者主张SARS-CoV-2诱发视网膜病变的主要原因可能为SARS-CoV-2的刺突蛋白与血管紧张素转化酶(ACE-2)受体有更高的结合亲和力,这增强了血管紧张素Ⅱ信号通路传导,进而诱发邻近细胞促炎因子的释放、刺激血栓前通路,最终引起细胞因子介导的全身免疫风暴[14-17]。视网膜是高度血管化的组织,而血液高凝状态、血小板活化、内皮细胞功能障碍又是血栓形成的高危因素,所以AMN患者OCTA检查可见DCP血流密度降低。故推测既往新型冠状病毒感染可能增加视网膜发生血管栓塞、视网膜缺血的风险以及加重视网膜血管性疾病的严重程度[18]。同时,Azar等[2]发现COVID-19可诱发脉络膜血供异常,进而导致视网膜外层结构氧化损伤。但关于SARS-CoV-2引起视网膜和脉络膜血供异常的相关病理生理机制,以及是否与奥密克戎诱发AMN的病理机制一致,目前有待进一步研究证实。

本研究纳入患者SD-OCT检查发现,患眼存在视网膜外层结构缺失、高反射病灶,ONL萎缩等表现,与既往文献[4,12-20]报道情况相一致。外层视网膜结构的高反射带、ONL内团块状高反射病灶及光感受器层与RPE缺失是其较典型的特征[20-22],部分患者2wk内上述病灶开始消退,但ONL变薄不可修复逆转。外层视网膜结构缺失、高反射病灶可能与小胶质细胞过度活化[23]、光感受器及RPE损伤密切相关。ACE-2受体可在视网膜神经节细胞层、OPL、ONL和光感受器外段中表达[24],故COVID-19或为引起AMN患者出现OPL和ONL病变的原因之一。

参考Azar等[2]的分型,本研究纳入患者可分为:(1)经典型AMN 2例,IR检查提示呈花瓣状、楔形病灶,可见OPL、ONL内高反射病灶,伴有中心凹外EZ断裂缺失;(2)AMN伴光感受器炎、神经色素上皮炎7例,IR检查提示呈花瓣状、楔形病灶,OPL、ONL内可见高反射病灶,伴有包含中心凹内的椭圆体带(EZ)、光感受器层及RPE层连续性中断,其中4例病情严重者INL内可见高反射病灶、INL与OPL边界模糊不清、ONL变薄。除以上两种AMN分型外,本研究纳入患者中2例病情严重的患者出现RPE下微囊腔、1例合并双眼视网膜毛细血管前小动脉阻塞,该3例4眼均在INL内可见团块状高反射病灶,INL、OPL边界模糊不清。上述3例患者共同特点为感染后持续高热≥3d、初诊时患眼BCVA较差、全身疼痛等炎症反应明显。推测奥密克戎致AMN的疾病严重程度可能与眼部微循环改变、视网膜及脉络膜血供减少、全身炎症反应程度密切相关。

目前,奥密克戎致AMN的治疗方案尚未明确,但有报道指出全身使用糖皮质激素有助于AMN暗点消退[25-26]。本研究纳入患者中有4例患者在予以口服糖皮质激素和中药后,自觉暗点变淡,SD-OCT检查可见眼底视网膜结构较前有所好转;1例患者未口服糖皮质激素治疗,自觉暗点较前加重,SD-OCT检查可见视网膜结构较前未明显好转,并伴RPE下微囊腔形成,提示早期口服糖皮质激素及中药干预可能有助于暗点消退,促进视网膜结构修复,但尚缺乏前瞻性临床随机对照试验数据支持。

本研究初步分析了在我院就诊的SARS-CoV-2奥密克戎变异株感染致AMN的眼底影像特征,但本研究存在一定的局限性,由于临床医生对本病特征性表现不熟悉,仅2例患者初诊时行OCTA检查,且本研究局限于AMN的影像学分析,未完善电生理等检查,缺乏对此类患者功能性改变的相关分析。此外,由于部分患者随访困难,未搜集全部纵向随访观察资料,且本研究纳入样本量有限,有关其自然病程及预后尚有待进一步临床研究。