萸地补肾养肝方对肝硬化合并肝肾综合征患者肝肾功能的保护作用

何文峰 钟和林 米雨秋 王雪松 丁宁

肝硬化患者由于内脏动脉血管扩张,门静脉血液处于高凝状态,大量组织液聚集腹腔,导致有效循环血容量显著下降,肾内血流严重不足,肾血管强烈收缩,肾小球滤过率、肾皮质血流量也进行性降低,出现肾功能衰竭,引发肝肾综合症[1]。肝肾综合症是肝硬化的严重并发症之一,通常无肾器质性病理改变,属于进展性肾功能衰竭[2]。中医认为肝硬化合并肝肾综合征属于“鼓胀”的病症范畴,该病的主要病因为脾失健运,过食肥厚,或嗜酒恋热,引起湿热浊毒留滞于机体,脾胃气机升降失常,或忧思过度导致肝气郁结,损伤脾阳,或阳气虚弱,导致脾运化失常,水液停聚于中焦,发为鼓胀[3]。该病还与肝失疏泄有关,患者平素急燥易怒,造成肝气郁结,气机失常,水液停滞于腹中,可见腹大胀满,气滞则血行不畅,瘀血阻于两胁,发为积聚,肝木克脾土,肝气郁结,影响脾胃功能,水湿停滞加重鼓胀[4]。该病还与肾失气化有关,患者平素劳欲无度,或病久不愈,耗损精气,肾无力维持三焦功能正常,津液输布失常,肾气不足无以濡养肝脾,气滞则水停,发为鼓胀;肾阳不足,无法推动血行,导致气滞血瘀,瘀阻肾络,水湿凝聚,加重水停[5]。中医在改善肝硬化合并肝肾综合征患者的肝肾功能的作用受到广大医师的关注,本研究拟通过在常规西医治疗基础上,联合萸地补肾养肝方治疗,分析对患者肝肾功能的影响,为临床研究提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2020年3月～2022年10月在中铁二局集团医院就诊的81例肝硬化合并肝肾综合征患者,参考随机数字表法分为研究组41例和对照组40例。研究组38例(脱落3例)中男性30例,女性8例,年龄51～81岁,平均(62.07±6.23)岁,肝硬化病程3.5～22年,平均(11.09±4.31)年,肝腹水分级分为Ⅰ级9例、Ⅱ级17例、Ⅲ级12例;child-Pugh分级分为B级17例、C级21例;肝肾综合征分型分为Ⅰ型6例、Ⅱ型32例;肝硬化分为乙型肝炎肝硬化19例、酒精性肝硬化15例、胆汁性肝硬化2例、丙肝肝硬化2例。对照组38例(脱落2例)中男性32例,女性6例,年龄50～80岁,平均(62.39±6.11)岁,肝硬化病程4～21年,平均(11.38±4.15)年,肝腹水分级分为Ⅰ级11例、Ⅱ级16例、Ⅲ级11例;child-Pugh分级分为B级19例、C级19例;肝肾综合征分型分为Ⅰ型7例、Ⅱ型31例;肝硬化分为乙型肝炎肝硬化17例、酒精性肝硬化16例、胆汁性肝硬化3例、丙肝肝硬化2例。两组基线资料无明显差异(P>0.05),具有可比性。本研究内容经中铁二局集团医院伦理委员会批准(批准文号:20200121号)。

1.2 纳入标准

(1)符合2017版《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中肝硬化合并肝肾综合征的诊断标准[6],肝硬化病史,伴有肝腹水,血清Scr>133 μmol/L,停用利尿剂至少2天经白蛋白扩容Scr无改善,排除休克、肾实质性疾病,肾脏超声检查无异常;(2)满足《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见》中肝肾阴虚证的诊断标准[7],主症为腹大胀急、目睛干涩、腰膝酸软,次症包括牙龈出血、面色晦暗、五心烦热、口燥咽干,舌红苔少,脉细数;(3)患者预计生存期不低于1个月;(4)患者自愿签订知情同意书。

1.3 排除标准

(1)其他因素引起的肝腹水;(2)伴有心脑血管、肺、肾等严重病变;(3)原发性肾脏病变;(4)近期服用两性霉素B、氨基糖苷类抗生素等明确肾毒性药物及扩血管药物;(5)其他药物或疾病引起的肾功能损伤;(6)精神疾病或认知、语言功能异常。

1.4 脱落标准

(1)主要要求退出或放弃治疗;(2)病情进展迅速,需终止本研究方案;(3)失访;(4)发生严重不良反应或并发症需特殊处理。

1.5 分组与给药

对照组:常规西医治疗,合理饮食,控制钠摄入量和摄水量,补充人血白蛋白,积极核苷类药物抗病毒治疗,口服螺内酯片(江苏正大丰海制药有限公司,20 mg/片,生产批号:20200108,20210211,20220109),每日1次,每次40 mg,静脉滴注前列地尔(西安力邦制药有限公司,10 μg/支,生产批号:20200201,20210106,20220105),每日1次,每次剂量10 μg,皮下注射醋酸奥曲肽(上海上药第一生化药业有限公司,0.1 mg,生产批号:20200210,20210114,20220109),每日2次,每次0.1 mg,连续治疗3周。研究组:在对照组基础上,给予萸地补肾养肝方:熟地黄30 g、当归15 g、白术12 g、蝉蜕15 g、葶苈子30 g、猪苓15 g、茯苓15 g、山萸肉15 g、泽泻20 g、陈皮10 g、桂枝10 g。由中铁二局集团医院自动配方颗粒药房提供颗粒制剂,每剂使用100 mL的沸水溶解后,于早晚两次温服。连续治疗3周。

1.6 观察指标

1.6.1 两组的疗效比较[7]在治疗3周后统计疗效,医师告知患者记录治疗前后当日的24小时的尿量,拟定分为(1)显效,症状显著减轻,肾功能指标复常,24小时尿量高于1500 mL;(2)有效,症状减轻,尿量增加,但未超过1500 mL,肾功能好转,但未复常;(3)无效,未达到有效标准。

总有效率=(38-无效)/38×100%

1.6.2 两组的中医证候评分比较 在治疗前后的第2天,参考《中药新药临床研究指导原则》中量化分级标准拟定[8],对肝肾阴虚证进行量化评分,对主症按照“无—0分、轻—2分、中—4分、重—6分”进行评分,对次症按照“无—0分、轻—1分、中—2分、重—3分”进行评分,各症状评分的总和为中医证候评分。评分由同一医师将数据录入电脑软件,并反复校对后,计算出最终结果。

1.6.3 两组主要肝肾功能指标比较 在治疗前后的第2天,患者进入检验科进行血尿常规检查,运用全自动生化仪(英诺华DS-301型)检测血清中总胆红素(total bilirubin,TB)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)的水平。

1.6.4 两组血浆渗透压评分比较 在治疗前后的第2天,运用血浆渗透压评分对患者的预后进行评估,参考患者治疗前后的血常规指标中血钠、血钾、血糖、白蛋白、纤维蛋白原的水平。有效晶体渗透压评分:0分为有效晶体渗透压≥280 mmol/L,每下降20 mmol/L则评分升高2分,最高评分为10分;胶体渗透压评分:0分为胶体渗透压≥25 mmHg,每下降5.0 mmHg则评分升高2分,最高评分为10分。评分由同一医师将数据录入电脑软件,并反复校对后,计算出最终结果。

有效晶体渗透压=2×(血钠+血钾)+血糖(mmol/L)

胶体渗透压=6.89×(纤维蛋白原+白蛋白)-5.68(mmHg)

血浆渗透压评分=有效晶体渗透压评分+胶体渗透压评分

1.6.5 两组病情程度比较 在治疗前后的第2天,运用终末期肝病模型评分(model for end-stage liver disease,MELD)对患者的病情程度进行评估[9],参考患者治疗前后血常规和凝血指标的指标,包括血清TB、凝血酶原时间、Scr的水平。 其中病因为酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化记为0分,其他记为1分。评分由同一医师将数据录入电脑软件,并反复校对后,计算出最终结果,评分取小数点后2位。

MELD=3.8×In(TB)+11.2×In(凝血酶原时间)+9.6×In(Scr)+6.4×(病因)

1.6.6 两组肾动脉血流动力学比较 在治疗前后的第2天,患者于清晨进入我院超声检验科进行肾血流动力学检验,检测前禁食8小时,排空膀胱,患者取侧卧位,超声探头设定为3.0 MHz频率,与皮肤成60°角观察肾的血流频谱,检测时嘱患者憋气数秒多次,重点测量肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的血管阻力指数(resistance Index, RI),每个患者获得3个有效数据取平均值为最终数据。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组在治疗3周的总有效率比较

研究组患者治疗3周的总有效率为94.74%,明显高于对照组的78.95%,经χ2检验,差异显著(P<0.05)。见表1。

表1 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的对比(例数)

2.2 两组尿量比较

治疗后两组的24小时尿量明显高于治疗前,且研究组的24小时尿量明显高于对照组,经t经验,差异具有显著性(P<0.05)。见表2。

表2 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的24小时尿量变化天)

2.3 两组中医证候评分比较

治疗前两组的中医证候评分无明显差异(P>0.05);两组治疗后的中医证候评分显著下降,研究组下降程度高于对照组,经t经验,差异具有显著性(P<0.05),见表3。

表3 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的中医证候评分比较分)

2.4 两组的肝肾功能指标比较

治疗前两组的TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN无明显差异(P>0.05);两组治疗后的TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN显著下降,研究组较对照组降低更明显,经t经验,差异具有显著性(P<0.05)。见表4。

表4 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN比较

2.5 两组血浆渗透压评分比较

治疗前两组的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分无明显差异(P>0.05);两组治疗后的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分均低于治疗前(P<0.05);研究组的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分低于对照组,经t经验,差异具有显著性(P<0.05)。见表5。

表5 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分比较分)

2.6 两组MELD评分比较

两组治疗后的MELD显著低于治疗前,且研究组的MELD低于对照组,经t经验,差异具有显著性(P<0.05)。见表6。

表6 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的MELD评分比较分)

表7 两组的肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的RI比较

2.7 两组血流动力学比较

两组治疗后的肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的RI低于治疗前,且研究组较对照组更低,经t经验,差异具有显著性(P<0.05)。见表6。

3 讨论

病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精肝、自身免疫病变的因素均可导致肝脏功能损伤,若不及时减轻,肝细胞损伤可导致肝脏弥漫性纤维化,形成假小叶,进而导致肝硬化形成,随着病情进展及肝功能进行性下降,可出现肝腹水,肝功能处于失代偿期,显著增加患者的病死率[10]。肝硬化腹水若不及时控制病情,可发展为上消化道出血,出现肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症,甚至发展为肝癌,危及患者生命健康[11]。目前肝硬化合并肝肾综合征的发病机制尚未完全明了,可能与淋巴回流受阻、低蛋白血症、门脉系统高压、肾素—血管紧张素—醛固酮系统失衡等因素有关[12]。肝硬化肝肾综合征患者的1年发病率约为25%,5年发病率可达到50%。II型肝肾综合征的临床特征为肝功能缓慢稳定减退,预后极差,肝移植是肝硬化合并肝肾综合征的首选治疗方式,但由于手术难度较大、费用较高、肝源短缺等,导致大多数患者无法获得肝移植救治。近几年随着对肝肾综合征研究的深入,运用血管收缩药治疗效果取得了较大进步,通过收缩内脏血管,增加有效循环血容量,抑制局部构成交感神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统,显著改善肝肾血流动力学,促进肾脏功能恢复,对改善患者预后提高生存率具有重要临床意义[13]。

肝硬化合并肝肾综合征的主要病位在肝、肾,与心脾关系密切,病变日久易产生血瘀、水停、气滞等病理产物。有学者认为,该病的主要病因为阳气亏虚,无法温熙机体和推动气血运行,瘀阻于内,水湿为患,随着病情发展,心阳俱亏,血少水多,酿成鼓胀[14]。笔者认为该病的根本病机为肝肾阴虚,肝失疏泄,则气滞水停,肾气化失常,则水液输布异常,肝肾受损,水液停聚于腹中,发为腹大胀急。肝血不足,无法濡养双目,可出现目睛干涩;肝气虚弱,则摄血无力,气血运行无法固摄而妄行,肝阴不足无法敛血于肝,阴虚生火,灼伤阴络,发为皮肤瘀斑、血溢脉外,肝气郁结则面色晦暗,肝阴不足,则无以濡养头面,发为面色晦暗;阴血不足,津液耗损,虚火灼伤阴液,导致肾阴津不足,阴虚则火旺,发为五心烦热;该病以肝肾阴虚为本,以水湿、瘀血为主要标实,临床治疗当以补虚为主,兼以泄实[15]。

本文选用萸地补肾养肝方治疗,方中以酒萸肉、熟地黄为君药,能滋肝补肾,固肾摄精,二药加强滋补肝肾阴虚之效;同时以茯苓、泽泻、猪苓为臣药,用以利水渗湿,健脾泻热。佐以当归能养肝补血,行气通经;陈皮、白术能健脾行气,消痰渗湿;佐以葶苈子、蝉蜕能消肿利水,解表宣肺;桂枝能助阳补气,阳中求阴;全方合用既能滋补肝肾阴虚,又能理气祛除水停之邪,滋阴和利水并用。

本文结果显示,联合萸地补肾养肝方治疗的患者3周总有效率明显高于常规西医治疗,24小时的尿量得到进一步提高,中医证候评分进一步降低,结果表明,萸地补肾养肝方有助于提高肝硬化合并肝肾综合征患者的临床疗效,促进患者尿液排出,体现出萸地补肾养肝方明显的“利水”作用,联合温阳理气药物可达到利水不伤阴,补阴不利湿的功效,还进一步减轻了患者的中医症状,体现出中医药在减轻中医临床症状的独特优势。本研究还发现,研究组患者治疗后TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN等主要肝肾功能指标降低程度明显优于对照组。提示,萸地补肾养肝方有助于改善肝硬化合并肝肾综合征患者的肝肾功能,对减轻肝肾功能损伤具有积极意义。血浆渗透压评分、MELD评分是临床常用于评估肝硬化合并肝肾综合征患者患者病情程度的常用指标,与患者而后密切相关。本文结果发现,联合萸地补肾养肝方治疗的患者在治疗后血浆渗透压评分、MELD评分的降低程度明显优于常规西医治疗。结果表明,萸地补肾养肝方有助于控制肝硬化合并肝肾综合征的病情发展,对改善患者预后具有积极意义。本研究还发现,研究组治疗后肾血流动力学水平改善程度明显优于对照组。结果表明,萸地补肾养肝方有助于改善肝硬化合并肝肾综合征患者的肾血流动力学水平,有助于改善肾组织的血液循环,对恢复肾功能具有积极意义。

综上所述,萸地补肾养肝方有助于提高肝硬化合并肝肾综合征的疗效,提高患者的尿量,进一步减轻临床症状,控制病情程度,改善肝肾功能及预后,进一步改善患者的肾血流动力学水平。