PCI术后合并急性胃黏膜出血的抗血小板方案疗效评价

杨东红，刘茗，薛剑，许爱斌

阿司匹林是目前经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后双联抗血小板治疗（DAPT）的基础。其通过不可逆的抑制血小板功能来降低支架血栓的形成风险，但同时也增加了出血的风险，特别是胃肠道出血。有研究表明阿司匹林导致的胃肠道出血的发生率较安慰组增加70%，因此如何调整抗栓治疗方案是目前心内科和消化科医生共同面对的难题。

替格瑞洛是近年来上市的一种新型抗血小板聚集药物。PLATO研究显示替格瑞洛的抗栓疗效明显优于氯吡格雷[1]，目前被国内外多个指南列于一线推荐。2018年发表的GLOBAL LEADERS研究结果提示[2]，短期DAPT后长期单药应用替格瑞洛抗血小板治疗在临床上是可行且安全的PCI术后抗栓治疗方案。TWILIGHT试验[3]再次证实，在出血或者缺血高危的PCI患者中，单用替格瑞洛比常规双抗治疗方案更能减少临床相关出血，而不会增加死亡、心脏病发作或卒中的风险。PCI术后合并消化道出血的患者是再次出血的高危人群，对于这部分人群，单药替格瑞洛抗栓治疗是否能优于常规阿司匹林联合氯吡格雷抗栓治疗方案，在国内外尚未见报道。本研究首次将单药替格瑞洛用于PCI术后合并急性胃粘膜出血的冠心病患者的抗栓治疗，讨论PCI术后合并急性胃粘膜出血后不同抗血小板治疗方案的疗效评价。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年11月至2019年8月于廊坊市人民医院消化科门诊及心内科就诊的PCI术后6个月内合并消化道出血患者，入院5 d内完成胃镜检查，以明确诊断为急性胃粘膜病变的患者为研究对象，确保镜下无活动性出血，必要时给予内镜下止血治疗。入选标准：①所有患者均为PCI术后6个月内，且按医嘱能够规律抗血小板治疗者；②发生呕血或黑便的患者，经临床判断符合上消化道出血诊断标准；③无呕血、黑便，仅为便隐血试验阳性患者，均通过内镜检查确诊急性胃粘膜病变所致上消化道出血。

1.2 方法入组患者随机分为两组，单药替格瑞洛组（n=43），患者单用替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司）治疗，90 mg 2/d，口服；常规双抗组（n=50），阿司匹林（辉瑞制药有限公司）100 mg 1/d，联合硫酸氢氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司] 75 mg 1/d。所有患者入组前完善血常规、血生化、肌钙蛋白、脑钠肽、心电图及超声心动图等检查，均规律监测血压、心率及心律等。

1.3 疗效与安全性分析随访时间以治疗后1个月、3个月、6个月、12个月为时间截点，比较两组不同治疗策略的患者之间主要不良心血管事件（MACE）的发生率。MACE事件包括心血管事件死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等。同时记录各种出血性事件，其中出血并发症采用TIMI出血分级标准：①大量出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白降低≥50 g/L；②小出血：临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降30~50 g/L；③轻微出血：临床可见出血（包括影像学诊断），血红蛋白浓度下降＜30 g/L。

1.4 统计学分析应用SPSS 19.0软件进行数据处理，统计数据采用正态分布检验，正态分布计量资料以均值±标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本的t检验，非正态分布数据采用秩和检验；计数资料以例数（构成比）表示，两组间比较采用Fisher检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组病例基本资料比较本研究最终共入组93例冠心病PCI术后合并消化道出血的患者，将患者随机分为单药替格瑞洛组与常规双抗组，两组间性别、年龄、合并高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、PCI指征及累及血管等因素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

2.2 两组间血小板抑制水平比较随访期间动态比较两组间血小板聚集率，单药替格瑞洛组ADP诱导的血小板聚集率显著低于常规双抗组（P＜0.05）。单药替格瑞洛组花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率有所下降。但常规双抗组中AA诱导的血小板聚集率下降显著低于单药替格瑞洛组（P＜0.05），图1。

图1 两组间血小板抑制水平的比较

2.3 两组间MACE事件发生情况及出血事件发生比较两组共93例患者随访12个月，均未出现MACE事件。单药替格瑞洛组中有2例患者再次出现了符合定义的消化道出血事件，常规双抗治疗组中5例患者出现了消化道出血事件。根据随访出血事件KM曲线（图2），单药替格瑞洛组出血风险显著低于常规双抗组。对所有入组患者进行Cox回归分析，结果表明，应用单药替格瑞洛治疗的患者出血事件的发生风险降低0.819（HR：0.819；95%CI：0.510~0.930），表2。

图2 单药替格瑞洛组与常规双抗组间KM曲线比较

表2 出血危险因素Cox回归分析

3 讨论

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）以其安全性、微创性、简易性的特点成为目前冠脉血运重建的主要治疗手段。阿司匹林联合氯吡格雷的常规双联抗血小板聚集方案是目前最常用的PCI术后抗栓治疗方案[4]。抗血小板药物在减少心血管事件的同时也增加了消化道出血的风险，尤其对于消化道出血风险较高的患者。有关进行双抗期间消化出血后的抗栓治疗调整，临床上尚无明确的指南与共识[5]。有建议指出，有明显消化道出血或需住院治疗的患者，可首先考虑停用阿司匹林，待病情稳定后尽快恢复抗血小板治疗。阿司匹林属于非甾体类抗炎药，其能直接刺激和破坏消化道黏膜屏障；不仅如此，阿司匹林能抑制环氧化酶，减少前列环素的合成，从而减少胃黏膜血流量，抑制胃肠黏膜的修复。一项应用阿司匹林进行一级预防的66 000例人群的研究显示，使用阿司匹林导致的胃肠道出血发生率较安慰剂组增加约70%（2.5% vs.1.4%）[7]。另一项荟萃分析显示，接受PCI术后发生胃肠道出血患者的30 d和1年死亡率增加8倍[8]。因此，越来越多的临床证据表明，对于消化道出血高危的患者，特别是服用阿司匹林后已经出血的患者，再次使用阿司匹林出现消化道出血的风险增高。

目前，降低PCI术后出血风险的策略主要有缩短双联抗血小板治疗（DAPT）时间、降低双抗剂量和以替格瑞洛为代表的单药治疗等三种，其中单药替格瑞洛治疗可能是一个重要的方向。替格瑞洛是一种较氯吡格雷更强的抗血小板药物，其经胃肠道吸收后直接作用于血小板表面活化受体，对胃肠道黏膜无刺激和破坏。PLATO研究[1]证实替格瑞洛可显著降低急性冠脉综合征患者主要心血管事件发生率，改善患者预后，因此被多个指南推荐应用于急性冠脉综合征和高危冠脉病变的抗栓治疗。2018年发表的GLOBAL LEADERS研究[2]以替格瑞洛单药治疗的有效性作为主要终点，首次证明短期DAPT后替格瑞洛单药治疗可能是合理的。2019年9月发表的TWILIGHT试验[3]证实，在出血或者缺血高危的患者中，进行冠脉介入治疗后，单用替格瑞洛比替格瑞洛加阿司匹林治疗能减少临床相关出血，而不会增加死亡、心脏病发作或卒中的风险。本研究结果显示，冠脉介入治疗术后单药替格瑞洛组的MACE发生率与DAPT组差异并无统计学意义，提示在冠脉介入治疗术后6个月，替格瑞洛单药抗血小板效果并非劣于DAPT。而替格瑞洛组较DAPT组出血风险减少（HR：0.819；95%CI：0.510~0.930）。结果提示，替格瑞洛单药抗血小板治疗其出血并发症少于氯吡格雷联合阿司匹林常规双抗治疗。

本研究入选了接受冠脉介入治疗后服用双联抗血小板聚集药物期间出现消化道出血的患者，胃镜证实为急性胃黏膜病变出血。急性胃黏膜病变主要是以胃黏膜发生不同程度的糜烂、浅溃疡和出血为主要特征的病变，其主要是由于药物使用过量、药物服用时间过长等引起[9]。因此，在这部分患者中，阿司匹林是其诱发引起消化道出血的最可能原因，因此，对这部分患者停用阿司匹林，单药使用替格瑞洛抗血小板聚集可能是最佳的选择替代方案。不仅如此，本研究中动态监测了血小板聚集试验。透射光法血小板聚集试验（LTA）在临床上最为常用，被认为是评估血小板功能的“金标准”，可评估整体血小板的功能[10,11]。单药替格瑞洛能显著抑制ADP 诱导的血小板聚集率（8% vs.20%），同时对AA有的血小板的聚集率也有一定的抑制作用，其具体的药理机制有待进一步的证实。

综上所述，替格瑞洛作为在临床上广泛使用的强效抗血小板聚集药物，其单药应用可显著降低PCI术后合并急性胃黏膜病变出血后患者再次临床出血事件发生的风险。当然，本研究也存在明显局限性，如研究入组的病例数较少，且随访时间较短，限制了统计结果的有效性和稳定性，其临床价值有待更大规模的研究证实。