胡浪 林小玲 唐文军
海南医学院第二附属医院(海口 571400)
结直肠癌是常见的恶性肿瘤[1],由于早期诊断技术匮乏,大部分患者初诊时即为晚期,失去了手术机会[2-3]。由于研究进展有限,几乎所有转移性结直肠癌(mCRC)患者都会面临化疗失败及疾病进展后的后线治疗[4-5]。近年随着靶向治疗及免疫治疗的发展[6-8]。化疗联合靶向药物现已成为一、二线标准治疗方案[9-10]。但患者依旧存在不良反应严重及肿瘤耐药后的复发[11-12]。由于后线治疗方案有限,且患者经历一、二线治疗后身体素质大幅度下降,选择毒副作用少且效果良好的治疗方案对mCRC 患者依旧具有重要意义[13]。
呋喹替尼为我国自主开发的高选择性血管内皮生长因子受体抑制剂[14-15],能够抑制肿瘤新生血管生成[16-17],延长患者生存时间,但也有部分研究提示,单药应用对晚期mCRC 缓解率较低,需要联合用药[18]。近年来,以程序性死亡受体1(PD-1)为代表的免疫治疗将肿瘤药物治疗带入了新时代[19]。派姆单抗、纳武利尤单抗等对DNA 错配修复功能缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)的mCRC效果良好[20]。但此类患者仅占mCRC的5%。95%的mCRC 为错配修复功能正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)型,免疫治疗耐受。因此,如何激活免疫,将MSS 的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,使mCRC 患者获益是肿瘤药物治疗领域亟需解决的关键问题[21-22]。血管内皮生长因子受体抑制剂可以通过改变肿瘤微环境,进而促进抗肿瘤免疫应答,进而为晚期转移性结肠癌患者的综合治疗带来新的希望[23-24]。然而,对于标准方案治疗失败的晚期mCRC 患者,呋喹替尼单药及联合PD-1 抑制剂的疗效及安全性却鲜有比较。
为了进一步提高mCRC 的获益人群,本研究对107 例标准治疗失败的mCRC 患者分别应用四线化疗、呋喹替尼单药及呋喹替尼联合PD-1 抑制剂进行治疗,并对疗效及安全性进行对比,旨在为标准方案治疗失败的转移性结肠癌患者的后线治疗提供参考。
1.1 研究对象研究设计为回顾性分析,纳入自2018 年6 月至2021 年12 月在我院接受呋喹替尼联合PD-1 抑制剂治疗的31 例、呋喹替尼单药治疗的42 例及四线化疗35 例患者为研究对象。纳入标准:(1)年龄≥ 18 岁;(2)病理学或细胞学证实为结肠癌或直肠腺癌;(3)接受过至少2 线的全身治疗后病情进展或复发;(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~2 分;(5)至少有1 个影像学可测量的靶病灶。排除标准:(1)合并有其他原发性肿瘤或其他可能影响患者生命的严重疾病;(2)药物过敏;(3)自身免疫性疾病病史。本研究经过海南医学院第二附属医院伦理委员会批准,所有入组患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方案和疗效及安全性的评估方案化疗组患者为三线标准治疗失败,根据病情及治疗史制定的四线治疗方案,包括:雷替曲塞联合伊立替康、雷替曲塞联合奥沙利铂、奥沙利铂联合亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥等。依据NCCN 指南,密切关注不良反应及时调整药物剂量。治疗周期为21~28 d。呋喹替尼单药组:口服呋喹替尼胶囊,1次/d,5 mg/次,连服3周,停1周,28 d为1个治疗周期。若患者不耐受,可以降低剂量至3 mg 或4 mg。PD-1 抑制剂联合呋喹替尼组:呋喹替尼使用方法与单药组一致,PD-1 抑制剂包括卡瑞利珠单抗(14例)、信迪利单抗(10例)和帕博利珠单抗(7例),200 mg 静脉滴注,每3 周为1 个治疗周期。患者出现疾病进展或不可耐受的不良反应时停药。
1.3 疗效与安全性评估患者治疗前、后或病情进展时采用RECIST1.1 影像学评估肿瘤反应,评估标准包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。观察指标包括客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)。疾病无进展生存时间(PFS)及总生存期(OS)。不良反应通过不良事件的通用术语标准(CTCAE 5.0)进行评价,记录患者出现的最大级别不良反应。
1.4 数据回顾性收集及随访通过门诊病历系统收集患者资料及治疗情况,定期电话随访,获取患者其他治疗方案及疾病进展,随访截止2022 年6 月20 日。
1.5 统计学方法采用SPSS 25.0进行统计分析,采用Kaplan-Meier 绘制PFS 及OS 曲线图,Log-rank 检验比较组间差异,COX比例风险回归分析影响预后的危险因素,Pearson χ2或Fisher 确切概率法评估组间计数资料差异,以P< 0.05为差异有统计学意义。
2.1 基线资料107 例mCRC 患者中女39 例、男68 例,MIS-H 患者5 例,MSS 患者102 例,抗血管生成靶向药物史患者89 例,药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗。3 组患者一般资料差异无统计学意义(P> 0.05),见表1。
表1 患者基线临床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients 例(%)
2.2 近期临床疗效分析治疗后3 组患者均未获得CR,3组患者ORR及DCR差异均无统计学意义,见表2。此外,不同PD-1抑制剂短期临床效果ORR(χ2=0.156,P=0.925)及DCR(χ2=0.007,P=0.997)比较差异也无统计学意义。
表2 治疗近期疗效Tab.2 Short-term therapeutic effect 例(%)
表3 3 组患者不良反应比较Tab.3 Comparison of adverse reactions among the three groups 例(%)
2.3 PFS 及OS 比较Log Rank 对PFS 的分析结果表明,单药组与化疗组比较,差异无统计学意义;PD-1 抑制剂联合组与化疗组及单药组比较,组间差异有统计学意义。3 组患者PFS 曲线如图1A。Log Rank 对OS 的分析结果表明,单药组与化疗组比较,差异无统计学意义;PD-1 抑制剂联合组与化疗组比较,组间差异有统计学意义,而与单药组比较,组间差异无统计学意义。3 组患者OS 曲线见图1B。此外,不同PD-1 抑制剂联用对患者PFS 及OS 的影响差异无统计学意义(χ2=5.018,P=0.081;χ2=4.338,P=0.114)。
图1 3 组患者疾病PFS 及OS 曲线Fig.1 PFS and OS curves of the three groups
2.3 危险因素COX 回归分析PD-1 联用呋喹替尼组与化疗组单因素COX 回归比较,治疗方案、低分化及肝脏转移显著影响患者PFS,而治疗方案、转移灶数量及肝脏转移显著影响患者OS。多因素COX 回归分析结果提示,治疗方案、低分化是PFS 的独立危险因素,治疗方案是OS 的独立危险因素。见图2。
图2 PD-1 联用呋喹替尼与化疗组COX 回归比较Fig.2 COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and chemotherapy group
PD-1 联用呋喹替尼与呋喹替尼单药组单因素COX 回归比较,低分化及转移灶数量显著影响患者PFS,而低分化、转移灶数量及肺转移显著影响患者的OS。多因素COX 回归分析结果则提示,低分化是影响患者PFS 的独立危险因素。见图3。
图3 PD-1 联用呋喹替尼与呋喹替尼单药组COX 回归比较Fig.3 COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and fuquinitinib monotherapy group
2.4 不良反应比较3 组患者治疗安全性均较好,未发生4、5 级别以上不良反应。整体不良反应发生情况差异无统计学意义,但高血压、恶心、呕吐、乏力、粒细胞减少、贫血以及心肌酶升高六项不良反应的发生情况存在差异,其中单药组与化疗组、联用组与化疗组比较不良反应存在组间差异,而单药组与联合组无差异。此外,不同PD-1抑制剂的总体不良反应发生情况差异无统计学意义(χ2=0.439,P=0.979)。
本研究回顾性的分析107 例后线治疗mCRC患者的初步疗效及安全性。结果提示,PD-1抑制剂联合呋喹替尼的PFS 及OS 分别为6.5 及11.5 个月,与ZHAO 等[25]的研究结果相似,均显著优于化疗组,且PFS 显著优于呋喹替尼单药组。以上结果肯定了抗血管生成药物对mCRC 的重要作用,明确了持续抗血管生成治疗能使结直肠癌患者获益,但也提示,抗血管生成单药治疗对患者生存延长时间并不理想。而PD-1 联合用药较药物单用更有优势。这可能是由于抗血管生成药呋喹替尼不仅可以减少肿瘤微血管密度,肿瘤免疫微环境,并促进细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用,还可以促进血管结构正常化,缓解肿瘤缺氧。此外,联合治疗还可以通过增强趋化因子释放、增加T 细胞浸润和活化、提高巨噬细胞M1/M2比值,进而解除免疫抑制效应,从而有利于免疫治疗更好地发挥作用。
采用COX 比例风险回归对影响患者PFS 及OS的危险因素进行分析,结果提示,治疗方案是影响化疗及PD-1 抑制剂联合治疗患者PFS 及OS 的独立危险因素,分化程度对患者PFS 也有显著影响。同时,低分化是影响PD-1 抑制剂联合呋喹替尼治疗及呋喹替尼单药治疗PFS的独立危险因素。
不良反应统计结果提示,大多数不良反应症状较轻且在对症处理或调整药物剂量后均得到缓解。虽然3 组患者不良反应总体发生情况差异无统计学意义,但呋喹替尼单药及PD-1 抑制剂联合呋喹替尼组患者恶心、呕吐、乏力、粒细胞减少、贫血及心肌酶升高等不良反应的发生率低于化疗组,而由于高血压是呋喹替尼特有的不良反应,其发生率高于化疗组。这与LU 等[26]的观察基本一致。而呋喹替尼单药及PD-1 抑制剂联合组不良反应发生情况无差异。该结果提示PD-1 抑制剂联合治疗与呋喹替尼单药治疗比较,不会提高不良反应发生率,较四线化疗比较安全性更好。
综上所述,呋喹替尼单药治疗及PD-1 抑制剂联合治疗对于三线以上mCRC 具有良好的临床疗效,联合用药可以极大地改善患者生存质量并延长了生存时间。PD-1 抑制剂可以改善呋喹替尼单药的治疗效果,并且不会增加不良反应的发生率,能使mCRC 患者进一步获益,研究结果可为晚期mCRC 的后线治疗提供参考。由于本研究样本量及随访时间的限制,本研究未深入探讨不同PD-1对呋喹替尼的增强效果,在后续的研究中将扩大样本量,延长随访时间,进行深入研究。