肝移植治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增多症导致的肝硬化：单中心经验

陈天然，董冲，孙超，王凯，张威，杨洋，张国锋，高伟（.天津医科大学一中心临床学院，天津 3009；.天津市第一中心医院儿童器官移植科，天津 3009）

朗格汉斯细胞组织细胞增多症（langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种以CD1a+/CD207+未成熟树突状细胞病理性克隆增殖及组织器官中异常积累为特征的组织细胞病［1］。LCH 临床表现具有多样性，其变化范围可从预后良好的单一器官受累至预后较差的多系统器官受累（如皮肤、骨骼、肝脏、脾脏等）。儿童LCH 发病率高于成人，儿童LCH 预估发病率为4.6/100 万，而成人预估发病率为1 ～2/100 万［2］，肝脏被认为是LCH“高风险”受累器官，与无肝脏受累患者相比，肝脏受累患者的3 年生存率从96.7%下降至51.8%［3］。LCH 肝脏受累的标志是继发性硬化性胆管炎，其主要表现为恶性组织细胞对胆道的进行性破坏，逐渐进展为终末期肝硬化。肝移植作为LCH 相关终末期肝病行之有效的治疗手段［4］，目前国内外相关研究仍较少。我们回顾性分析了10 例LCH 肝脏受累行肝移植治疗患儿的临床资料，评估肝移植治疗儿童肝脏LCH 的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象：回顾性分析2017 年1 月至2023 年3 月天津市第一中心医院儿童器官移植科收治的10 例LCH 肝脏受累行肝移植手术治疗的患儿临床资料。

1.2 LCH 肝脏受累诊断：LCH 肝脏受累的诊断需要满足以下一项或多项：① 超声证实肝脏肿大超过锁骨中线肋缘下方3 cm。② 肝功能障碍包括总胆红素高于正常上限的3 倍，丙氨酸转氨酶 （alanine transaminase，ALT）或天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）大于正常值的3 倍，血红蛋白低于55 g/L，白蛋白低于30 g/L，或肝内结节性肿块，或腹水，或水肿（排除其他因素引起的）。③ 组织病理学提示疾病处于活动期［5］。

1.3 手术适应证：结合患儿临床病历资料，患儿术前均处于肝硬化失代偿期，并伴食管胃底静脉曲张（n ＝6）、脾大（n ＝8）、腹腔积液（n ＝5）、高血氨症（n ＝3）中的部分症状。

1.4 免疫抑制剂方案：所有患儿术中应用巴利昔单抗联合糖皮质激素进行免疫诱导，术中及术后第4 天给予巴利昔单抗10 mg （体重＜35 kg）或20 mg（体重≥35 kg）。术后给予免疫抑制药物治疗，对于≤6 岁的患儿采用他克莫司单药方案，对于＞6 岁的患儿采用他克莫司+吗替麦考酚酯+激素三联方案，他克莫司谷浓度术后1 ～3 个月内维持在7 ～10 ng/ml，4 ～6 个 月 内 维 持 在5 ～8 ng/ml，6 ～12 个月内维持在4 ～6 ng/ml，1 ～2 年维持在3 ～5 ng/ml，2 年以后维持在2 ～4 ng/ml。

1.5 术后观察指标：观察患儿术后1 ～7 d ALT、AST 及TBil 水平的变化；观察患儿术后ICU 停留时间及住院时间；观察术后并发症的发生情况、疾病复发情况及患儿生存情况。

1.6 统计学分析：采用SPSS 25.0 对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布采用中位数 （四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，计数资料以百分比（%）表示，采用Kaplan-Meier 法计算患者生存率。

2 结 果

2.1 LCH 患儿一般资料：10 例LCH 肝脏受累行肝移植治疗患儿中6 例男性，4 例女性，平均年龄为（56.44±23.64）个月，平均身高为（97.90±11.70）cm，平均体重为（15.13±3.45）kg，肝移植手术前患儿的平均ALT 为（63.86±31.75）U/L，AST 为（127.29±32.02）U/L，平均总胆红素（totalbilirubin，TBil）为（204.57±178.98）μmol/L，见表1。

表1 LCH 患儿术前临床资料

2.2 LCH 诊断情况：10 例患儿均通过病理活检诊断为LCH，其中9 例患儿于肝移植手术前诊断为LCH，1 例患儿肝移植手术后诊断为LCH，患儿诊断性活检部位及器官受累情况（表1）。

2.3 手术情况：10 例患儿中7 例行器官捐献肝移植术，3 例行活体肝移植术；7 例患儿移植物类型为左外叶，2 例患儿移植物类型为全肝，1 例患儿移植物类型为右半肝，移植物受者体重比率（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）范围为1.41%～4.53%，平均冷缺血时间为（322.30±261.68）min，平均手术时长为（9.81±2.05）h，平均无肝期时间为（54.40±14.03）min，平均术中失血量为（360.00±189.73）ml，平均术中输注悬浮红细胞数量为（2.75±1.45）U，见表2。

表2 LCH 患儿肝移植手术相关临床资料

2.4 移植物和患儿恢复情况：ALT、AST 和TBil可以反映移植物恢复情况，重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间和住院时间可以反映患儿恢复情况。ALT、AST 和TBiL 值在大多数患儿中从术后第1 天开始下降，并呈现逐日下降的趋势，见图1。10 例LCH 患儿平均ICU 停留时间为（2.30±1.11）d，平均住院时间为（31.20±16.37）d。患儿1 术后ALT、AST 较高，在ICU 停留时间最长（5 d），考虑术后出现移植肝功能延迟恢复，给予保肝治疗后，患儿肝功能逐渐恢复。患儿5 术后总胆红素水平下降缓慢，考虑与术前总胆红素水平较高有关，患儿5 住院时间最长（61 d），该患儿术后出现原因不明肝功能异常，肝穿刺活检诊断为药物性肝损伤，给予保肝治疗后，患儿肝功能逐渐恢复正常水平。

图1 LCH 患儿肝移植术后1 ～7 d 的ALT、AST、TBil 变化水平

2.5 手术后并发症：所有患儿术后接受规律随访，术后早期（1 个月内）所有患儿均无危及生命的并发症发生，如原发性移植物无功能或手术相关的移植物失败。没有1 例患儿发生血管并发症。患儿3 术后第1 天发生胆漏，行剖腹探查提示肝断面胆漏，术后患儿恢复良好，随访期内未见相关异常。最常见的并发症是巨细胞病毒 （cytomegalovirus，CMV）（50%）及EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）（50%）感染，见表3。在末次随访结束时，所有存活患儿ALT、AST 和TBil 水平均保持在正常范围内。

表3 LCH 患儿肝移植手术后相关并发症及随访资料

2.6 复发与存活情况：10 例患儿中位随访时间为12.11（3.16，25.63）个月，患儿1 于术后6 个月出现口腔复发，给予长春地辛+泼尼松+达拉菲尼治疗1 年，后规律服用达拉菲尼；患儿6 于术后7 个月出现枕骨复发，给予达拉菲尼规律口服，2 例患儿目前控制良好。患儿2 因移植后2 个月出现严重单形性B 细胞性淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD）放弃治疗，随访至术后3.27 个月，因肠瘘、感染性休克死亡，患儿手术后总体存活率为90%。

3 讨 论

LCH 根据器官浸润差异可分为多系统LCH（multisystem-LCH，MS-LCH）、单系统LCH（single system-LCH，SS-LCH）和危险器官浸润MS-LCH（RO ＋MS-LCH），其中，肝脏、脾脏和骨髓被定义为LCH 危险器官［6］，危险器官浸润与不良的治疗结局相关。与成人LCH 相比，儿童LCH 中肝脏受累的发生率更高，在一项针对儿童LCH 肝脏受累的研究中，患儿LCH 肝脏受累发生率为45.2%，在MS-LCH 中，肝脏受累发生率高达90.9%［7］。LCH 肝脏受累的临床病理演变过程包括胆道受累逐渐进展为继发性硬化性胆管炎、终末期肝病［8］，与原发性硬化性胆管炎相比进展更加迅速，且对化疗反应性较差［9］。

肝移植是治疗各种终末期肝病的有效手段，儿童肝移植的主要适应证包括胆道淤积性疾病、遗传代谢病、爆发性肝衰竭、肝脏肿瘤等。多个研究已经证实肝移植治疗LCH 导致的继发性硬化性胆管炎及终末期肝病的可行性及有效性，Tang 等［10］报道了1 例肝移植治疗LCH 导致的重症硬化性胆管炎患者，术后给与他克莫司和霉酚酸酯免疫抑制治疗，随访至4.5 年，患者无复发迹象。Ziogas 等［11］基于美国移植受者科学登记数据库分析了60 例因LCH 肝脏受累行肝移植手术的患者生存情况，术后患者1、3、5 年生存率分别为86.6%、82.4%、82.4%。作者进一步汇总了已发表26 篇文献中50 例LCH 肝脏受累行肝移植手术治疗的患者，4 例患者术后出现了肝脏复发，大多数复发患者在给予化疗后控制良好，术后患者1 年生存率为79.4%。本中心LCH 患儿手术后总体存活率为90%，与国外报道相当。多中心研究数据表明，LCH 患儿BRAFV600E 突变率为54.6%，多系统及危险器官受累患儿BRAFV600E 突变率高达87.8%［12］，BRAFV600E 基因突变往往与更严重的疾病表型、高复发率及并发症发生率有关［13-14］，多项研究报道了BRAFV600E 抑制剂治疗复发/难治性LCH 的有效性，Yang 等［15］回顾性的报道了达拉菲尼治疗BRAFV600E 突变的20 例LCH 患儿（70%为危险器官受累、30%为非危险器官受累）的临床资料，60%的患儿在中位时间3 个月内外周血循环BRAFV600E 转阴，总体客观缓解率为65%。Whitlock 等［16］报道了13 例接受达拉菲尼单药治疗的复发/难治性BRAFV600E 突变LCH 患儿，客观缓解率为76.9%（95% CI ＝46.2%～95%），具有较好的临床疗效。本中心患儿1 和患儿6 术前均为多系统危险器官浸润LCH，术后LCH 复发后均给予达拉菲尼靶向治疗，末次随访时LCH 控制良好，目前无不良反应，但考虑临床病例数较少，后期需要纳入更多的病例进行疗效分析。

目前，LCH 肝脏受累行肝移植治疗的手术时机尚无统一标准。ICH-Ⅲ临床试验结果显示长春花碱联合泼尼松联合是治疗MS-LCH 的有效策略［5，17］。但考虑到长春花碱具有一定的肝毒性且通过肝脏代谢，LCH 肝功能障碍的患儿中，长春花碱联合泼尼松治疗LCH 会进一步加重肝脏损害并增加化疗相关不良反应（周围神经病变及骨髓抑制等），对处于肝硬化失代偿期且存在活动性LCH患儿，如何平衡LCH 化疗与肝移植治疗的时机尤为关键。Braier 等［8］研究结果建议符合肝移植标准的重度继发性硬化性胆管炎应尽早行肝移植手术治疗。Watakabe 等［18］认为尽早行肝移植手术可能是一个较好的选择，可以避免晚期肝硬化可能导致的化疗药物剂量过度减少和围术期并发症。Menon 等［19］初步尝试对处于肝硬化失代偿期的LCH 患儿采用阿糖胞苷替代长春花碱的改良化疗药物方案，2 例处于肝硬化失代偿期的LCH 患儿对药物耐受性良好，在肝移植手术前LCH 有一定的缓解，具有借鉴意义。目前LCH 肝脏受累尚没有统一的治疗方案，各中心根据患儿的具体情况行经验性诊疗，结合本中心的临床数据，我们推荐对诊断为肝硬化失代偿期的LCH 患儿，应尽早行肝移植手术治疗，一方面避免肝功能状态进一步恶化，患儿可能丧失手术机会，另一方面，待患儿肝功能恢复正常后，可以更加安全通过化疗控制肝外LCH 进展。本研究具有一定的局限性，入组LCH患儿较少，且均为肝硬化失代偿期患儿，考虑到LCH 是一种罕见病，后期仍需要继续积累病例或通过多中心结合进一步开展研究。

综上所述，本研究表明肝移植是治疗儿童LCH 导致的肝硬化失代偿期的有效方式，可改善患儿生活质量，提高患儿的总体生存率。