甲基丙二酸血症的肝移植围术期管理

2023-09-07 04:27侯斐孙丽莹熊号峰朱志军魏林曲伟曾志贵姜亦洲张译之赵爽亢倩刘颖张梁何恩辉易展雄首都医科大学附属北京友谊医院重症肝病科北京00050首都医科大学附属北京友谊医院肝脏移植中心北京00050首都医科大学附属北京友谊医院麻醉科北京00050首都医科大学附属北京友谊医院超声科北京00050
实用器官移植电子杂志 2023年4期
关键词:丙二酸危象酸中毒

侯斐,孙丽莹,熊号峰,朱志军,魏林,曲伟,曾志贵,姜亦洲,张译之,赵爽,亢倩,刘颖,张梁,何恩辉,易展雄(.首都医科大学附属北京友谊医院重症肝病科,北京 00050;.首都医科大学附属北京友谊医院肝脏移植中心,北京 00050;.首都医科大学附属北京友谊医院麻醉科,北京 00050;.首都医科大学附属北京友谊医院超声科,北京 00050)

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,体内由于甲基丙二酰辅酶A 变位酶(meth malonyl-CoA mutase,MCM)缺陷,不能将L-甲基丙二酸转换为琥珀酰CoA,造成体内甲基丙二酸无法正常代谢,甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等中间产物在体内过度沉积而导致孤立性MMA[1]。另外辅酶钴胺素(维生素B12)代谢障碍同时导致甲钴胺即蛋氨酸合成酶的辅酶合成障碍,致使同型半胱氨酸无法正常合成蛋氨酸,血中同型半胱氨酸水平增高,引起合并型MMA。MUT 基因突变类型、转录、翻译、蛋白表达修饰等均可影响MCM 活性,MCM 活性降低则可导致MMA,其中MCM 无活性者为MUT0型,残余部分活性者为MUT-型[2]。

MMA 可发生于任何年龄,多在新生儿或婴儿期发病,临床表现千变万化,在急性期通常表现为喂养困难、拒食、呕吐、呼吸困难、肌张力低下、高氨血症、酮症酸中毒、代谢性酸中毒、嗜睡、昏迷甚至死亡[3]。长期症状和主要的并发症包括发育迟缓、癫痫发作、视网膜色素病变、运动障碍、慢性肾衰竭、心肌病等,病情可累及血液系统、肾脏等多个系统,如治疗不及时病情会迅速发展,预后较差[4-5]。

MMA 的治疗原则主要是纠正酸碱平衡紊乱、纠正高氨血症、营养器官,严格限制天然蛋白质的摄入(即不含异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和脯氨酸、缬氨酸的特殊配方),左卡尼汀替代治疗可促进患儿的生长发育[6],同时要降低甲基丙二酸水平以减轻造成的继发性损害。

近年来肝移植(liver transplantation,LT)已经成为MMA 患者的一种治疗方案,因其可以帮助恢复酶的活性并减少循环代谢产物[7-8]。LT 可以延长MMA 患者生存期,改善生活质量,减少代谢紊乱、高氨血症等发生,但这种方法并不能完全治愈,此病神经系统损害、肾功能受损等问题仍可能发生。因此,了解MMA 患者在LT 后的临床特点,对于改善MMA 患者预后至关重要。但目前尚缺乏MMA 患者LT 围术期临床特征的共识和指南。本研究我们回顾了13 例接受LT 的MMA 患者的围术期临床特征,总结一下我们的管理经验。

1 资料与方法

1.1 资料:回顾性分析2014 年12 月至2019 年12 月首都医科大学附属北京友谊医院肝移植中心收治的13 例LT 术后MMA 患者,所有患者均经基因测序确诊为单纯型MMA,并采用严格限制蛋白饮食,应用多种纠正代谢的药物,所有患者都顺利进行了LT 手术并接受严格的术后管理。研究探讨该13 例患者的围术期临床特征,采集分析围术期的临床数据,包括发病年龄、临床表现、遗传分析、LT 年龄、移植方式及相关代谢指标,如血气碳酸氢盐(plasma bicarbonate,HCO3-)、碱剩余(base excess,BE)等,同时分析了手术前后血丙酰肉碱(propionyl carnitine,C3)、丙酰肉碱/乙酰肉碱(propionyl carnitine/acetyl carnitine,C3/C2)及尿甲基丙二酸的变化。我们的研究符合伦理标准,并得到了本院伦理委员会的批准,所有患儿的父母均签署了研究的知情同意书。

1.2 统计学分析:所有数据均采用SPSS 20 软件进行统计分析,统计分析数据以均数±标准差(±s)表示,统计分析采用t 检验,分别对肝移植前及移植后的各项指标进行比较。P <0.05 表示差异具有显著意义。

2 结 果

2.1 人口学信息及临床资料:肝移植术前患儿临床特征、人口学资料及肝移植手术相关信息见表1。所有的13 例病例均被证实为单纯型MMA。13 例患者的平均发病年龄为(53.85±85.02)岁,其中10 例(76.9%)在新生儿期即开始出现症状,主要的临床表现为厌食、呕吐、意识状态的改变。13 例患者中,2 例在肝移植手术前出现肾功能异常(病例3 和13)。在这13 例患者中,5 例接受了公民逝世后器官捐献的肝脏移植(deceased donor liver transplantation,DDLT),8 例接受了活体肝脏移植(living donor liver transplantation,LDLT),移植时的平均年龄为(4.5±3.12)岁,术后均接受了他克莫司及低剂量的糖皮质激素的免疫抑制治疗,肝移植手术后均未出现较为严重的并发症。中位随访时间为63.6(30 ~100.8)个月,到目前为止患者及移植物的总体存活率均为100%。

表1 13 例接受LT 的MMA 患者人口学信息及临床资料

2.2 代谢性酸中毒的发病情况:代谢性酸中毒是最常见的一种酸碱平衡紊乱,是细胞外液H+增加或HCO3-丢失而引起的以原发性HCO3-降低(<22 mmol/L)、PH 值降低(<7.35)、BE <-3 mmol/L为特征,一般BE <-10 mmol/L 即可导致晕厥等代谢危象[9-10]。图1A 显示了LT 术前、术后3 d 及2 周患 者BE 和HCO3-的数值。术前BE 和的 平 均 值 为(-6.97±3.43)mmol/L 和(18.04±2.56)mmol/L。术后3 d 的BE 水平基本恢复正常,为(-0.86±2.76 )mmol/L,HCO3-水平为(22.53±3.70)mmol/L。术后2周BE水平为 (-0.69±2.80)mmol/L,HCO3-水平为(22.88±2.82)mmol/L,二者均较术前回升,且差异具有统计学意义(P <0.05)。

图1 MMA 患者接受肝移植术前、术后3 d 及2 周的HCO3-和BE 的变化

在这些病例中,除病例1 之外,所有患儿在肝移植术后均未出现过代谢性酸中毒危象。病例1 在肝移植术后第6 天出现代谢性酸中毒危象,化 验 结 果 显 示pH =7.103,PCO2=50.3 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa),HCO3-=15.3 mmol/L,BE =-13.8 mmol/L,通过补充碳酸氢钠及左卡尼汀(2 g/d)促进有机酸排出,患者血清酸性代谢物质水平逐渐下降,酸中毒逐渐得以纠正。对于甲基丙二酸血症患者的管理,我们的管理经验表明需严密监测血气结果,即使在肝移植术后也需要定期监测,及时纠正酸碱平衡紊乱稳定内环境。

2.3 肝移植术后C3、C3/C2 及尿甲基丙二酸水平变化:尿有机酸及C3 水平是甲基丙二酸血症患者常规检测项目,用于监测甲基丙二酸水平及代谢紊乱情况。表2 是MMA 患儿肝移植手术前后C3、C3/C2 及尿甲基丙二酸的相关数据。

表2 MMA 患儿肝移植手术前后血C3、C3/C2 及尿甲基丙二酸的水平

我们对以上数据进行统计学分析,分析结果如图2。如图2A 所示,MMA 患者LT 术前C3 水平为(54.33±17.19)μmol/L,术后则为(30.72±11.82)μmol/L,术后C3 水平明显下降,且差异具有统计学意义(P <0.01),但术后C3 水平仍高于正常值〔(1.00 ~4.00)μmol/L〕。图2B 所示,LT 术后MMA 患者C3/C2 水平亦呈下降趋势,手术前后分别为(1.01±0.39)和(0.581.01±0.27),具有统计学意义(P <0.01)。图2C 显示MMA 患儿LT前尿甲基丙二酸为 (411 ~3 196.27)mmol/mol Cr,平均值为(1295.12±919.10)mmol/mol Cr,正常值范围为(0.2 ~3.6)mmol/mol Cr。LT 术后尿甲基丙二酸水平降至LT 术前的17.59%〔(227.83±141.16)mmol/mol Cr〕,具有统计学意义(P <0.01)。但所有患儿尿液内甲基丙二酸的水平均未降至正常水平,依然高于正常值上限63 倍。以上数据均是严格限制患者的天然蛋白质摄入并且服用纠正代谢的药物的结果。我们给予患者进食去除亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和缬氨酸的特殊配方奶粉,同时服用左卡尼汀促进生长发育[6,11]。

图2 MMA 患儿肝移植术前及术后血C3、C3/C2 及尿MMA 水平的变化

2.4 MMA 患者肾脏功能的变化:在13 例MMA患者中,病例3 及病例13 在LT 术前出现了肾功能损伤,其余患者血肌酐的水平均在正常范围内。为避免LT 术后免疫抑制剂的应用加剧对患者肾功能的损伤,我们调整了免疫抑制方案:两位患者分别在LT 术后第1 天开始应用甲泼尼龙,起始剂量为2.3 mg /(kg·d),第1 周内序贯减量至0.3 mg /(kg·d)维持。一般情况下他克莫司及霉酚酸酯在LT 术后24 ~36 h 即开始使用,而这2 例患者直到术后72 h 才开始加用两种药物,用量分别 为0.075 mg /(kg·d)及38.5 mg /(kg·d),术后第7 天他克莫司量加至0.15 mg /(kg·d),直至患儿康复出院。

图3A、B 分别展示了病例3 及13 在LT 围术期血肌酐的变化趋势,2 例患者的肾脏功能在术后前期有轻微波动,随后逐渐改善。出院时两位患儿的血肌酐分别降至12 mg/L 及7.6 mg/L,二者围术期均未发生明显的移植排斥反应及手术并发症。

图3 病例3 及13 在LT 围术期血肌酐的变化趋势

2.5 MMA 患者神经系统的影像学表现:MMA 患者的神经系统损害常以双侧基底节尤其是苍白球的病变多见[12]。广泛分布的代谢缺陷将导致中枢神经系统产生有毒化合物[13],可能表现为癫痫发作、运动障碍和生长发育迟缓。研究表明,神经损伤可能是不可逆的,因为LT 术后颅内甲基丙二酸水平仍然很高,对大脑仍有毒性[14-15]。

在我们13 例MMA 患儿中,病例1 出现明显的神经系统症状及体征改变,患者在LT 术后第5 天突然出现意识的改变,眼球运动障碍,次日出现代谢性酸中毒危象,酸中毒纠正后,患儿还是出现了间歇性言语障碍,头颅核磁也出现双侧基底节区损伤(图4A、B 红色箭头所示)。图4A 所示T1 加权相呈现基底节区的低信号,而T2 加权相表现为高信号。通过给予左旋肉碱和营养神经治疗,患儿神志及肢体活动较前明显好转,但仍存在言语障碍。病例4 患儿神经系统症状、体征无明显异常表现,但其头颅核磁也同样出现了双侧基底节区损伤表现。如图4C、D 所示,苍白球附近T1 加权相呈现低信号,T2 加权相则为高信号,该损伤区域相对较小。

图4 MMA 患者神经系统的影像学表现

2.6 预后:该13 例MMA 患者在接受LT 手术后,代谢失代偿状态逐渐得以缓解,生长、体格和智能发育迟缓的状态有所改善,认知功能明显提升,生活质量明显改善,均获得了满意的长期生存,所有患者均存活至今。

3 讨 论

MMA 是由MCM 或者其辅酶钴铵素代谢缺陷导致体内甲基丙二酸无法正常代谢,甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等中间产物在体内过度沉积导致神经、肝脏、肾脏、胃肠等多脏器损伤的疾病。近年来的研究表明LT 治疗已经成为减轻或者消除MMA 患者代谢危象的有效手段。数据显示80%以上的肝移植后患者不再有代谢失衡和酸中毒[16-17]。我们的研究总共纳入13 例病例,由于缺乏对MMA 患者的围术期管理经验,病例1 在LT术后仍然出现了急性的代谢危象,另有1 例患者在术后早期的一次感染应激过程中曾出现过酸中毒情况,但其余患者术后均未出现急性代谢危象。围术期我们对这些患者定期进行血气分析检测,对于BE <-5 mmol/L 的情况下及时补充碳酸氢钠纠正酸碱平衡紊乱,根据临床表现、化验指标及患者既往代谢紊乱的情况来决定碳酸氢钠的补充量,通过我们严格的定期监测和及时干预有效避免了MMA患儿代谢失衡情况的发生,所有患儿均存活至今。LT 可有效缓解甲基丙二酸代谢失衡的发生,我们的研究也证实了LT 在MMA 中的治疗效果[18-20]。

既往的研究报道LT 可很大幅度降低尿甲基丙二酸水平,但与对照组相比,移植后患儿尿甲基丙二酸水平仍高达正常值的100 倍[21]。我们的研究表明移植肝脏可代替受损肝脏提高变异酶的活性并减少循环代谢产物[22],因而LT 术后患者尿甲基丙二酸及血C3 水平较术前显著下降,较术前下降88.3%,但并未恢复至正常水平,依然显著高于正常值上限,但明显改善了患儿代谢失衡的状况,术后仍应适当限制蛋白饮食并继续补充左卡尼汀。

由于MMA 是一种全身性疾病可累及多个脏器,除肝脏外,其他组织器官也存在酶缺陷,广泛存在的代谢缺陷造成尿液或血液中酸性及有毒代谢物积聚,导致反复的代谢性酸中毒、生长发育迟缓及进行性神经系统及肾功能的损伤,可临床表现为嗜睡、癫痫发作、昏迷甚至死亡。LT 是MMA 的有效治疗手段,但并不能完全解决肝外组织器官受损伤的情况,特别是神经系统及肾脏功能的损伤[8,13],但可以明显减轻及减缓损伤的发生。研究表明,脑脊液内甲基丙二酸水平在LT 手术前后无明显的差异,由于条件限制,我们的病例未检测肝移植手术前后脑脊液中的甲基丙二酸水平。另外有研究表明,严重的MMA 患者存在基底节损伤可能性更大,但其具体的发病机制尚不明确[21]。一种假设认为基底节需要更高的能量代谢,当大脑损伤时基底节区是容易受损的区域;另有观点认为甲基丙二酸干扰大脑的能量代谢,鞘内甲基丙二酸的合成是出现代谢危象的独立危险因素[13,23]。在大鼠的动物模型中发现甲基丙二酸等代谢产物有直接的神经毒性作用,可以直接诱发惊厥、意识改变[24]。因此当存在基底神经节损伤时,肝移植术后仍可能出现代谢危象及严重的运动障碍,分析原因可能为脑内的甲基丙二酸不易通过血脑屏障,肝移植术后颅内的甲基丙二酸水平依然很高,对大脑的损伤持续存在[25]。本研究的病例1 在LT 术后甲基丙二酸显著下降的情况下依然出现了神经系统症状、体征及头颅影像学的改变,我们的研究进一步证实尿甲基丙二酸水平及血C3 的显著下降并不能准确反应颅内甲基丙二酸的水平,亦不能完全预防神经系统并发症。因此降低颅内甲基丙二酸水平及逆转神经系统损伤的方法还需进一步深入研究。

此外,肾功能损伤是单纯型MMA 患者将面临的长期并发症[23],移植术后仍需严密监测肾脏功能的变化。对于LT 前就已经存在肾脏功能损害的患者,如病例3 和病例13,我们一般在肝移植术后72 h 才开始加用他克莫司和霉酚酸酯等免疫抑制剂,这样做的目的主要是避免免疫抑制剂的使用加速肾功能损伤进程。本研究结果显示在LT 术后早期患者肾脏功能有所波动,随着时间的延长肾脏功能缓慢恢复直至稳定。LT 术后过量免疫抑制剂的应用将会导致肾脏功能的恶化,但免疫抑制剂应用量不足随之将会导致移植排斥反应[26]。因此,对于LT 术前就存在肾功能损伤的MMA 患者制定个性化的免疫抑制方案是至关重要的。根据我们中心的经验,LT 术后24 ~36 h 应给予免疫抑制治疗,并将他克莫司浓度控制在8 ~10 ng/ml 范围内是一比较理想的状态,但对于术前已经存在肾功能损伤的患者,这一标准可适当放宽。我们2 例术前存在肾功能损伤的MMA 患儿采用的免疫抑制方案被证实是成功的,他们在围术期均未发生移植排斥反应,也没有出现肾脏功能的恶化。

本研究是回顾性、单中心研究,样本量相对较少,对于MMA 患者LT 术后生长发育状况、蛋白质耐受性、神经系统发育情况等仍需进行长期跟踪随访。MMA 患者在LT 围术期的临床特点有特殊性,故对围术期的管理达成共识将至关重要,将有助于避免发生围术期及远期的并发症。本研究对MMA患儿肝移植围术期的管理经验进行了一个系统详尽的阐述,如围术期应密切监测酸中毒情况,及时纠正酸中毒并坚持应用纠正代谢紊乱药物可有效避免代谢危象发生。对术前存在肾功能损伤患者推荐采用个性化的免疫抑制方案。MMA 的神经影像学特点与代谢失调的相关性仍需要进一步深入研究。综上所述,虽然LT 不是彻底治愈 MMA 的治疗方法,但是成功的LT 手术可有效缓解患者的代谢失衡,改善生活质量,获得了满意的长期生存。

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