重视神经电生理检测在肌萎缩侧索硬化诊断中的作用

朱炬，张哲成

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一组影响自主运动的神经系统变性疾病，累及部位包括额叶皮层运动神经元、颅神经运动核、脊髓前角细胞、皮质脊髓束和皮质核束。特征为上运动神经元（upper motor neuron，UMN）和下运动神经元（lower motor neuron，LMN）同时受累，UMN病变导致腱反射活跃、肌张力增高、病理反射阳性，LMN病变导致肌肉弛缓性无力和萎缩、腱反射减低、肌张力下降，UMN与LMN 病变的症状体征可以相互重叠。患者临床表现为肌肉无力萎缩、构音吞咽障碍、呼吸困难，可伴有“肉跳”“抽筋”感觉，预后较差，患者中位生存期仅3～5年。ALS起病初期缺乏特异的生物学确诊指标，早期诊断非常困难，目前主要依赖临床症状体征和神经电生理检查结果作为诊断依据。ALS受累范围分为脑干、颈段、胸段和腰骶段4个区域，临床症状或体征通常从某一个局部开始，在一个区域内进行性发展，并从一个区域发展到其他区域。在脑干、颈段、胸段、腰骶段4 个区域中寻找UMN、LMN 受累的证据是诊断ALS 的基础［1］。2020年提出的黄金海岸诊断标准，即ALS确诊至少在1个区域存在UMN、LMN同时受累的证据，或在2个区域存在LMN 受累的证据［2］。LMN 是否受累主要依靠临床症状体征和神经电生理检查确定，而UMN 受累证据主要是临床症状体征。在修订后的El Escorial和Awaji诊断标准中，神经电生理检查占据重要地位［3-4］。LMN受累导致的运动单位进行性丢失是ALS 重要的病理改变。为提高诊断的敏感性，Awaji诊断标准中强调重视电生理检测发现的LMN损害证据，推荐其诊断价值与临床发现的肌肉萎缩无力价值相同。目前临床用于ALS 诊断的电生理手段除常规神经传导测定（nerve conduction study，NCS）、肌电图（electromyography，EMG）以及运动诱发电位（motore-voked potential，MEP）之外，一些新兴的电生理专业技术也被开发以提高检测敏感度，这些模式尚未在临床实践中广泛采用，主要在专门的ALS治疗和研究中心用于临床研究。

1 同芯针电极EMG技术

同芯针电极EMG 是早期准确诊断ALS 的核心，其可能发现临床LMN病变证据。ALS患者EMG异常表现为广泛性多区域分布的神经源性损害，进行性失神经和慢性神经再支配共存［1］。肌肉在安静状态下出现大量异常的自发电位（包括纤颤电位、正锐波和束颤）提示进行性失神经。慢性失神经表现为运动单位电位（motor unit potential，MUP）时限延长、波幅增高和多相波比例增多，提示再生的轴突侧支芽发育成熟，功能性运动单位支配更多的肌纤维；大力收缩运动单位募集减少，严重时呈单纯相。当同一肌肉EMG 检查提示活动性失神经支配和慢性神经再生并存时，对于支持诊断ALS的价值更大。EMG 检测到无临床症状的肌肉存在神经源性损害的意义等同于临床发现肌肉无力、萎缩的LMN 损害证据，发现临床下病灶对于早期诊断ALS意义重大。诊断ALS时，针对脑干区域可以检测胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌之一，胸段脊旁肌或腹直肌EMG 异常提示胸段脊髓前角的病变，在颈段和腰骶段至少应对不同神经根和不同周围神经支配的2 块肌肉进行检测。早在发现临床无力之前18 个月运动单位的丧失就已经开始，约40%的ALS患者在无症状肢体肌肉EMG 检测中可以发现增大的MUP，提示LMN 最初的损失通过神经再支配得到充分代偿。远端肢体肌肉的电诊断敏感度高于近端肢体肌肉，因此，若无确定的近端肌肉受累，则应考虑选择远端肌肉进行EMG检测［5］。EMG表现不典型时，建议3个月后对患者进行复查。

Awaji 诊断标准还特别强调了束颤电位（fasciculation potentials，FPs）的诊断意义，当测定肌肉呈现宽时限、高波幅MUP的慢性神经再生支配表现时，可将FPs作为进行性失神经的证据，与纤颤电位、正锐波具有同等价值［4］。FPs是ALS患者EMG的早期改变，甚至可以出现在MUP异常之前，代表了LMN兴奋性增加，与兴奋毒性或脊髓抑制回路活性降低有关，其形态不稳定，具有多时相、时限长、发放频率慢的特点，反映运动单位的早期功能障碍，出现时间可能早于其他EMG异常。在疾病的初始阶段，不稳定的轴突芽持续形成，FPs频率保持相对恒定，但随着肌肉萎缩逐渐严重，FPs最终会减少甚至消失［6］。

2 运动神经传导检测

运动神经传导检测对ALS 患者评估至关重要。初期复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP）可以正常，随着运动神经元的进行性丢失，在肌肉萎缩无力明显时也可能出现波幅下降［6］。部分患者的潜伏期略有延长或传导速度略有减慢，考虑与严重的神经轴索丢失及运动轴突末端结构不稳定相关。CMAP的波幅和面积反映运动单位数量的情况，可以用来评估LMN 损伤及伤后的神经再支配。当运动单位数量减至正常的50%以下时，CMAP的波幅和面积减少。膈神经CMAP 波幅下降被认为是ALS 患者通气不足的标志，可能是ALS 患者生存情况的有力预测指标。病情进展相对较慢的ALS患者，神经再支配代偿可能会在一段时间内与神经元损失保持同步，因此CMAP波幅的下降可能并不明显，不能真实反映运动神经元损失的情况。

F 波是在神经干上进行超强刺激引出M 波后的晚成分，由运动神经回返放电引起，反映运动神经近端或前角细胞情况。ALS 患者早期可表现为F 波出现率降低，单个F 波的波幅可明显增高，相同形态的F 波出现率增加，对疾病的诊断具有重要的价值［7］。

ALS早期常最先累及患者的大鱼际肌群，而小鱼际肌群相对受累较晚。相比小指展肌（abductor digiti minimi，ADM），拇短展肌（abductor pollicis brevis，APB）和第一骨间背侧肌（first dorsal interosseous，FDI）受累程度重、肌肉萎缩明显，这种现象称为“分裂手（split-hand）”现象，被认为是ALS早期的重要特征表现［8］。其机制可能与皮质过度兴奋和外周轴突兴奋性异常相关，APB和FDI是具有更大皮层代表区、执行复杂任务的关键肌肉，故症状更加严重。与ADM相比，APB的CMAP波幅下降更为明显，APB与ADM的CMAP波幅比值降低。分裂手指数（split-hand index，SHI）通过将APB和FDI 的CMAP 波幅相乘，并将乘积除以ADM 的CMAP 波幅获得，有助于识别ALS。有研究提出当APB 的CMAP 波幅＜6.4 mV或FDI的CMAP波幅＜8.4 mV时，应考虑计算SHI［9］。

CMAP 为ALS 神经传导检查中的重要指标，是开发其他电生理指标的基础。将CMAP 波幅除以远端运动潜伏期并乘以F波出现率得到神经生理指数（neurophysiological index，NI）［10］。在ALS的进展过程中，CMAP波幅降低，远端运动潜伏期增加，F波出现率减少，将这3个测量值组合在一个简单的公式中即得出NI。NI可以综合评价失神经和神经再支配、运动轴突末端的结构变化以及前角细胞的兴奋性。尺神经支配的ADM 在ALS 病程中相对累及较轻，目前大多数研究选取ADM 作为NI 检测部位，以利于病程中可进行多次动态评估。研究发现，对于ALS 病情进展速度的判断，尺神经NI要比修订版ALS功能评分（revised ALS functional rating scale，ALSFRS-R）分数与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的下降率的敏感性更高［11］。运动单位估数（motor unit number estimation，MUNE）是用最大CMAP 波幅除以单个MUP 的平均波幅，以定量评估存活的功能性运动单位数目［12］。即使在CMAP 和肌肉力量保持相对稳定时，MUNE 也有助于检测ALS早期的运动单位损失。MUNE在6个月随访中下降率达24%，相比于ALSFRS-R的下降率更显著，提示MUNE对于量化ALS 的病程进展更为敏感［13］。由于在ALS 的疾病早期使用MUNE评估疾病进展可能更敏感，建议选取CMAP波幅较高的肌肉进行MUNE检测，以便随访观察动态变化。运动单位数量指数（motor unit number index，MUNIX）与MUNE 类似，通过软件分析CMAP 和表面肌电图干扰相建立数学模型，用于对ALS患者进行运动单位数量相对变化的评估。相比于MUNE 技术，MUNIX 具有可操作性强、耗时短、无创、所需电刺激小、可重复性好、肢体远近端肌肉均适用等突出优势。MUNIX 技术还可以产生一种反映运动单位大小的指数（motor unit size index，MUSIX），这是一个由CMAP 波幅除以MUNIX值得出的数值。一项纵向队列研究显示，ALS患者12个月时与基线比较，MUNIX 下降49.2%，MUSIX 增加46.3%，CMAP波幅下降37.5%，而肌肉力量下降22%，MUSIX的增加似乎代表了一种功能相关的神经再支配反应，与肌肉力量的相对保持有关［14］。但MUNIX技术在检查过程中需要受试者主动完成相应靶肌肉的等长收缩动作，不适用于严重无力或配合较差的患者。复合肌肉动作电位扫描（compound muscle action potential scan，CMAP scan）是一种高度自动化的程序，用于估计肌肉中功能性运动单位数量的无创性电生理检测，其作为一种快速、方便、可重复性高的电诊断技术有助于ALS诊断和监测疾病进展［15］。

3 其他电生理检查技术

重复神经刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）和单纤维肌电图（single fiber EMG，SFEMG）是主要用于评价神经肌肉接头功能的电生理检查。部分ALS 患者可见RNS 低频刺激波幅递减，支配近端肌肉的副神经和腋神经RNS异常率明显高于支配远端肌肉的正中神经、尺神经和面神经［16］。RNS异常的机制可能与进行性失神经、再生纤维的神经肌肉接头结构不成熟、功能不稳定，导致神经肌肉传输安全系数降低有关［17］。SFEMG测定表现为颤抖明显增宽，可见阻滞、纤维密度增高，对于量化神经再支配非常敏感［18］。纤维密度增加是神经再生的重要指标，提示存在轴突末端芽生神经再支配。随着疾病进展，存活的运动神经元严重减少，纤维密度也将随之降低。颤抖增加和阻滞提示神经再生过程中新形成的神经肌肉接头稳定性差，运动单位内肌肉纤维激活的同步性降低。

电阻抗肌电图（electrical impedance myography，EIM）应用表面电流测量下方肌肉组织的电阻抗，对肌肉萎缩等组织结构变化敏感，且可在身体任何区域进行操作，方便评估传统神经电生理检测方法操作受限的肌肉，有助于诊断和评估包括ALS在内的不同神经肌肉疾病的严重程度和进展［19］。

经颅磁刺激MEP 可用于检测UMN 损害的情况，利用磁刺激和外周电刺激的对冲技术同时测定的三重经颅磁刺激与之相似，可以发现被肌肉严重萎缩掩盖了的锥体束损害，中枢传导时间延长可以更为敏感地在疾病早期发现锥体束通路的异常，提供ALS中UMN损害的证据。

4 小结

选择适当的神经电生理检测方案可以为ALS 患者的准确诊断提供依据，对ALS 早期诊断和随访评价至关重要。2014 年一项名为“冰桶挑战”的活动让俗称“渐冻症”的ALS走进了大众视野，ALS作为一种罕见病越来越引起社会的关注。尽管目前ALS尚无法治愈，但一些治疗手段可以延缓疾病发展、改善患者生活质量。近年来，有关ALS 治疗的药物研发也在不断进展，为患者带来了希望和曙光。早期明确诊断是患者尽早接受治疗的前提和保障，但目前ALS存在明显的诊断延迟问题，这与疾病早期缺乏特异性的诊断金标准有关，也与一部分神经科医师对ALS 认识不够深入，未能选择最恰当的神经电生理检测手段，并合理解读检测结果有关。部分患者甚至在发病早期被误诊，接受了不必要的有创检查或治疗，而贻误接受早期规范治疗的时机。中国ALS协作组成立已近20年，各成员单位始终致力于不断积累临床经验，逐步建立敏感性与特异性更高的诊疗流程，特别注重对相关神经电生理技术手段的规范与推广。期待神经内科及相关科室医生可以更多深入学习ALS相关神经电生理检测知识，为患者的早期诊断提供精准依据。