贝利尤单抗治疗初发系统性红斑狼疮的短期疗效观察

吴春叶，邢钧，龚宝琪

系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床较常见的自身免疫性多系统受累疾病，该病患者体内存在大量致病性自身抗体且病情易复发。若治疗不及时可出现受累脏器的不可逆损伤，最终导致死亡［1］。目前公认的SLE 标准疗法为糖皮质激素联合免疫抑制剂，但长期应用不良反应较大，部分患者对标准治疗反应欠佳或不能长期耐受［2］。国外大量研究证实贝利尤单抗可有效治疗狼疮［3-4］，但国内关于该药治疗SLE的大规模的临床研究较少。尽管有研究认为应尽早使用贝利尤单抗从而最大限度地发挥其治疗作用［5］，但少见早期初发狼疮应用该药治疗的相关研究。本文旨在探讨初发狼疮患者使用贝利尤单抗治疗的短期疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取天津市第一中心医院风湿免疫科2019 年1 月—2022年2月确诊的初发SLE患者60例，依据治疗方案的不同分为标准治疗组和贝利尤单抗组，每组30例。标准治疗组年龄16～60岁，病程1～11个月。贝利尤单抗组年龄16～55岁，病程1～10 个月。入组患者均符合2019 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）制定的SLE 分类诊断标准［6］，且首次确诊SLE，病情均处于低中活动度。排除标准［7］：重度活动的神经精神性狼疮、重度活动的狼疮肾炎、活动性感染等。所有患者均自愿签署知情同意书，本研究已通过天津市第一中心医院医学伦理委员会审批（伦理号：2021N092KY）。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2组患者一般资料比较（n=30）

1.2 治疗方法

标准治疗方案由临床医生确定，均采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。其中标准治疗组中1例患者免疫抑制剂使用羟氯喹，9例使用他克莫司加羟氯喹，4例使用环磷酰胺加羟氯喹，9例使用吗替麦考酚酯加羟氯喹，7例使用环孢素加羟氯喹。贝利尤单抗组中2 例免疫抑制剂使用羟氯喹，8 例使用他克莫司联合羟氯喹，3例使用环磷酰胺联合羟氯喹，10例使用吗替麦考酚酯联合羟氯喹，7 例使用环孢素联合羟氯喹。贝利尤单抗组分别在第1、15和29天联合应用贝利尤单抗10 mg/kg 静脉滴注治疗，以后每28 d 静脉滴注1 次。每次治疗前评估患者的病情及不良反应，如治疗10个月后疾病无改善，则中止使用贝利尤单抗。治疗过程中依据病情调整激素及免疫抑制剂用量，定期监测免疫学相关指标。

1.3 观察指标及临床疗效评定

记录患者治疗前和治疗10个月后实验室指标［包括白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、补体C3、补体C4、免疫球蛋白G（IgG）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、血白球比（AGR）、双链DNA（ds-DNA）、抗核抗体（ANA）滴度、24 h 尿蛋白定量］，疾病活动指数（SLEDAI-2000），醋酸泼尼松使用剂量及不良反应情况（包括输液反应、超敏反应、头痛、皮疹、消化道不良反应、感染及白细胞减少等）。

评价治疗后的临床疗效，比较临床总有效率［8］。显效：治疗后患者临床症状完全消失，病情活动指标（包括Hb、WBC、PLT、C3、C4、IgG、ds-DNA、ESR、CRP、AGR、24 h 尿蛋白定量）恢复正常；有效：治疗后患者症状有效缓解，病情活动指标较基线值改善至少1/3；无效：患者治疗后临床症状未改善并出现恶化，病情活动指标未改善或加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示。2组间均数比较采用独立样本t检验，组内治疗前后的数据采用配对样本t检验；非正态分布的数据采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验，组内治疗前后比较采用配对符号秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或确切概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后实验室指标比较

治疗后2 组患者血WBC、Hb、PLT、C3、C4、AGR均较治疗前升高，且贝利尤单抗组WBC、C3、AGR水平高于标准治疗组（P＜0.05）。其中1 例免疫相关性溶血患者经贝利尤单抗治疗3 次后血WBC 由1.82×109/L升至5.31×109/L，Hb由59 g/L升至142 g/L，PLT 由86×109/L 升至515×109/L。2 组患者治疗后IgG、ESR、ds-DNA 均较治疗前下降，且贝利尤单抗组均低于标准治疗组（P＜0.05）。4例患者应用贝利尤单抗治疗后ANA 滴度下降，但未出现ANA 转阴（ANA 转阴定义为滴度＜1∶80），且2 组患者治疗前后抗核抗体滴度变化均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

Tab.2 Comparison of blood laboratory indexes before and after treatment between the two groups表2 2组患者治疗前后实验室指标比较（n=30）

2.2 2组患者治疗前后SLEDAI-2000及醋酸泼尼松剂量比较

治疗后2组患者SLEDAI-2000和醋酸泼尼松剂量均较治疗前下降，且贝利尤单抗组患者治疗后均低于标准治疗组（P＜0.05）。见表3。

2.3 2组患者中肾脏受累者治疗前后24 h尿蛋白定量变化

治疗前2 组患者中肾脏受累者均为12 例，且24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者中肾脏受累者24 h尿蛋白定量均低于治疗前，且贝利尤单抗组低于标准治疗组（P＜0.05）。见表4。

Tab.4 Comparison of 24 hour urinary protein before and after treatment between the two groups表4 2组治疗前后24 h尿蛋白定量比较［g/24 h，M（P25，P75）］

2.4 2组患者临床有效率比较

标准治疗组皮肤黏膜受累者14 例，经治疗后7例缓解，贝利尤单抗组皮肤黏膜受累者16 例，经治疗后15例缓解，贝利尤单抗组有效率高于标准治疗组（P=0.012）。标准治疗组肌肉骨骼受累者12 例，经治疗后6 例缓解，贝利尤单抗组肌肉骨骼受累者11例，经治疗后10例缓解，2组有效率差异无统计学意义（P=0.069）。标准治疗组血液受累者18 例，经治疗后12 例缓解，贝利尤单抗组血液受累者18 例，经治疗后17 例缓解，2 组有效率差异无统计学意义（P=0.088）。治疗后贝利尤单抗组总有效率高于标准治疗组（P＜0.05），见表5。

Tab.5 Comparison of overall curative effect between the two groups表5 2组临床疗效比较［n=30，例（%）］

2.5 治疗期间2组患者不良反应比较

治疗期间贝利尤单抗组出现感染2 例。1 例患者应用贝利尤单抗治疗4 次后出现发热，经检测后提示巨细胞病毒感染，给予抗病毒治疗后治愈。1例患者应用2 次贝利尤单抗后出现泌尿系感染，予抗感染治疗后治愈。不良反应总发生率为6.67%（2/30）。标准治疗组出现感染2 例，均为上呼吸道感染，经对症治疗后均痊愈，不良反应总发生率为6.67%（2/30）。2组患者不良反应总发生率差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。

3 讨论

SLE 是一种较常见的自身免疫病，部分患者应用标准治疗疗效差，不良反应大，且复发率很高。目前SLE 病因尚未完全阐明，B 细胞异常活化为发病关键环节。SLE患者体内B细胞对自身抗原的反应处于高度活化状态，导致机体产生大量自身抗体，从而引发一系列炎症反应［8］。B细胞激活因子（BAFF）是肿瘤坏死因子家族中的分泌型细胞因子，可刺激体内的B 淋巴细胞增殖与分化，对B 细胞成熟和存活发挥重要作用。贝利尤单抗是人源IgG l λ单克隆抗体，能特异性地与血清中BAFF 结合，从而阻止BAFF 与B 细胞表面受体3 结合，抑制B 细胞成熟活化，导致B细胞对天然免疫刺激原免疫耐受，促使分泌自身抗体的B 细胞大量凋亡，最终减少体内致病性自身抗体数量［9］。国外研究证实，通过联合使用贝利尤单抗可减少标准治疗药物的不良反应，延缓疾病进展，且具有良好的安全性［10］。2019年该药在中国获批上市，并写入2020年中国系统性红斑狼疮诊疗指南［1］，目前尚无该药治疗初发SLE 的疗效和安全性的报道。

随机对照试验提示，应用贝利尤单抗治疗180 d后患者SLE 应答指数4（SRI-4）应答率可趋于平稳，维持在50%以上［11］。为保证贝利尤单抗的疗效，本研究入组患者治疗时间初步定为10个月，且入组患者均为初发轻中度活动性SLE患者，经10个月治疗后贝利尤单抗组患者SLEDAI-2000 评分较标准治疗组下降，患者病情得到了更好的控制，且贝利尤单抗组患者激素醋酸泼尼松剂量减少，一定程度上降低了患者长期应用大剂量激素的不良反应。

本研究中贝利尤单抗组与标准治疗组患者相比，治疗后血WBC、AGR 及C4 均升高，SLEDAI-2000评分、IgG及ESR均下降，提示贝利尤单抗在升高补体，降低高球蛋白血症，升高血白细胞，控制疾病活动效果显著。本研究中1例SLE患者基线时合并免疫相关性溶血，应用贝利尤单抗治疗后缓解，可能与应用该药后患者体内致病性抗体减少导致免疫介导的红细胞破坏减少有关。另外，本研究发现贝利尤单抗组患者经治疗后皮肤黏膜临床症状缓解有效率明显高于标准治疗组，这与Shamriz等［12］研究结果一致。

国外曾有报道经贝利尤单抗治疗53.3 个月后9.7%（17/175）的患者血清ANA 转为阴性，降低了SLE 未来复发的风险［13］。本研究中4 例患者经贝利尤单抗治疗10 个月后ANA 滴度下降，但未出现ANA 转阴，考虑可能与本研究观测的治疗时间短有关，后续将继续关注。

国外文献提示贝利尤单抗可有效应用于狼疮性肾炎的治疗［3］。本研究亦发现贝利尤单抗组肾脏受累患者24 h 尿蛋白定量较治疗前有下降，且优于标准治疗组。国内有学者认为低AGR可作为预测SLE发生肾脏受累的潜在指标［14］。本研究中2组患者经治疗后AGR与治疗前相比均升高，贝利尤单抗组患者AGR高于标准治疗组，提示贝利尤单抗可能降低未来发生狼疮性肾炎风险，但仍需大规模长时间随机对照研究论证。

国外曾报道贝利尤单抗常见不良反应为上呼吸道感染、腹泻、白细胞减少、低球蛋白血症［15］。本研究随访期间2组患者均未见到严重的不良反应。

综上所述，本研究初步显示对于初发SLE 给予贝利尤单抗联合标准治疗后，患者病情可得到更好的控制，降低潜在复发风险，且安全性较好，故建议初发轻中度活动性SLE患者常规治疗基础上联合贝利尤单抗至少规律应用10 个月以上。但本研究为单中心研究，且入组患者数量有限，随访时间较短，对初发SLE患者的安全性和有效性仍需大规模临床试验来证实。