β-谷甾醇治疗肾脏疾病的研究进展

蔡 猛，项永晶，李正胜，谢 娟，温福龙，吴金鉴，罗 周

（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550000 ；2.贵州中医药大学第二附属医院肾内科，贵州 贵阳 550000）

β- 谷甾醇是一种降血脂药[1]。近年来，随着人们对β- 谷甾醇研究兴趣的与日俱增，其治疗多种其他疾病的作用也被逐渐探明[2]。王旭红等[3]通过网络药理学分析发现，β- 谷甾醇可以通过多靶点、多通路治疗包括代谢系统疾病、免疫系统疾病、循环系统疾病、生殖系统疾病、感染性疾病在内的多种疾病。有研究指出，β- 谷甾醇可能具有成为抗癌营养品的潜力[4]。肾脏疾病作为一种严重危害人类健康的常见病，主要包括各类肾炎、糖尿病肾病、肾病综合征等。目前，临床上治疗肾脏疾病的主要方法包括免疫调节、抗凝、免疫抑制、预防和治疗感染等。相关激素治疗的副作用大，且疾病复发率高。开发新的治疗肾脏疾病的药物对改善此病患者的预后具有重要的意义。本文就β- 谷甾醇治疗肾脏疾病的研究进展进行综述，以期为相关治疗提供参考依据。

1 β-谷甾醇的结构与性质

β- 谷甾醇是以环戊烷多氢菲为基本骨架的四环三萜类化合物，常温下呈白色粉末状，分子量为414.71，不溶于水，微溶或溶于某些有机物[2]。作为植物甾醇的关键活性成分，β- 谷甾醇被认为是一种安全、天然、绿色和有效的人类营养补充物，且不会产生遗传毒性和细胞毒性[5]。

2 β-谷甾醇与肾脏疾病

2.1 β-谷甾醇与糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的微血管并发症,同时也是导致患者发生终末期肾衰竭的重要原因[6]。金合欢树尼罗叶（Acacia nilotica leaf，ANL）是南亚国家常用的一种传统抗糖尿病药物。Manas Ranjan Saha 等人通过给糖尿病小鼠口服ANL 发现，ANL 显著改善了糖尿病小鼠的全身糖耐量受损情况，并使其肾脏损伤指标血肌酐和血尿素氮恢复至正常水平，从而减少了糖尿病并发症的发生。借助气相色谱质谱分析和分子对接技术发现，ANL 中的β- 谷甾醇与核因子红细胞2 相关因子2（在机体抗氧化过程中具有关键作用的蛋白）具有显著的亲合力，这提示β- 谷甾醇对肾脏的保护作用与细胞内抗氧化防御途径有关。Maha N.Abu Hajleh 等人采用液相色谱- 质谱法检测了地中海地区的一种降糖药——麻黄水提物的化学成分，得出包括β- 谷甾醇在内的11 种潜在活性成分。他们利用链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，并给予其麻黄水提物灌胃治疗。结果显示，经麻黄水提物灌胃治疗的糖尿病大鼠其肾脏损伤标志物水平显著降低。

2.2 β-谷甾醇与高血压肾病

Olaiya CO 等[6]利用氯化镉诱导建立高血压大鼠模型，并给予其β- 谷甾醇治疗。血清生化分析结果显示，与普通高血压模型大鼠相比，β- 谷甾醇治疗组大鼠血清肌酐的浓度显著降低。病理学检查显示，β- 谷甾醇治疗组大鼠的肾组织与正常对照组无明显差异，表明β- 谷甾醇对高血压模型大鼠的基础肾功能有明显的改善作用，提示了β- 谷甾醇对高血压肾病具有治疗作用。

2.3 β-谷甾醇与肾毒性

Ramalingam Sharmila 等[7]给 大 鼠 注 射N- 二 乙基亚硝胺与硝酸三乙酸铁以建立肾毒性模型。经检测发现，模型组大鼠肾组织中膜脂过氧化指标丙二醛的浓度显著升高。与模型组大鼠相比，口服β- 谷甾醇组大鼠肾组织丙二醛的水平较低。口服β- 谷甾醇组大鼠肾组织丙二醛的水平与空白对照组无显著差异。有研究指出，口服β- 谷甾醇预处理可显著抑制N-二乙基亚硝胺与硝酸三乙酸铁诱导的抗氧化酶活性下降，并使尿素氮、尿酸、肌酐等肾功能标志物的水平恢复至接近正常的状态。

2.4 β-谷甾醇与急性肾缺血再灌注损伤

肾缺血再灌注损伤是急性肾功能衰竭的重要诱因。目前，尚无可有效治疗肾缺血再灌注损伤的保护性疗法。Kubra Koc 等[8]对大鼠进行β- 谷甾醇灌胃后，用非外伤性微动脉瘤钳夹肾蒂50 min，以实现双侧肾缺血造模。经生化分析发现，与未进行β- 谷甾醇灌胃的大鼠相比，预处理组大鼠肾脏组织中肿瘤坏死因子α、白介素6 的表达水平下调，炎症因子减少，且其尿素氮、肌酐等肾脏损伤指标恢复至正常水平。预处理组大鼠还出现了超氧化物歧化酶与谷胱甘肽过氧化物酶表达上调、丙二醛表达下调的情况。可见，β-谷甾醇发挥了对抗氧化应激的作用。此外，预处理组大鼠肾缺血再灌注细胞的凋亡显著减少。病理学观察可见，预处理组大鼠的肾组织充血、坏死、小管扩张和透明化等病理变化减少。

2.5 β-谷甾醇与肾病综合征

研究表明，桂枝可提高肾病综合征的临床疗效。何丹等[9]所在课题组的研究发现, 桂枝对阿霉素肾病大鼠的肾功能具有保护作用。进行网络药理学分析发现，桂枝的关键活性成分包括β- 谷甾醇、桂皮醇、桂皮醛等。临床研究表明，黄芪治疗原发性肾小球疾病的疗效显著，其主要治疗作用涉及调节免疫功能、改善肾脏病理变化等，其成分中亦含有β-谷甾醇[10]。四妙散是治疗下焦湿热证的代表方，有实验确证本方可显著改善大鼠的代谢综合征，并提高肾脏排出尿酸的能力，减轻肾小球损伤和炎症。林彤等[11]通过系统生物学研究得出四妙散的核心活性成分为槲皮素、汉黄芩素、β- 谷甾醇等。其中β- 谷甾醇可通过抑制组胺等炎性介质的产生来发挥抗炎作用。国医大师吕仁和教授治疗糖尿病肾病时常以羌活与益智仁作为君药，临床疗效甚佳。顾浩等[12]采用网络药理学技术分析羌活- 益智仁药对发现，二者的共有成分包括β-谷甾醇。

2.6 β-谷甾醇与肾炎

2.6.1 β-谷甾醇与慢性肾小球肾炎 小青龙汤是治疗外寒内饮的经方，有文献报道小青龙汤对慢性肾小球肾炎具有治疗作用。郑爽等[13]通过网络药理学分析得出小青龙汤的主要成分为山柰酚、槲皮素、β- 谷甾醇等。其中β- 谷甾醇可通过诱导转录激活因子1和核因子-κB 的失活来达到抗炎的目的。

2.6.2 β-谷甾醇与狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，如未得到及时、有效的治疗，会造成严重机体损害甚至死亡。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮患者最主要的并发症和死亡诱因。“九五”国家中医药重点科技攻关项目成果——昆仙胶囊是临床上治疗狼疮性肾炎常用的中成药。刘姗姗等[14]通过网络药理学分析在昆仙胶囊中筛选出10 种潜在活性成分，其中包括β- 谷甾醇。然而，申安平等[15]的研究表明，β- 谷甾醇可能会通过作用于过氧化物酶体增殖体活化受体G、雄激素受体等靶点来促进肾脏纤维化的发生。这与上文中β- 谷甾醇对肾脏的保护作用不一致。笔者认为，应通过确证实验对这一观点进行验证。

2.7 β-谷甾醇与慢性肾衰竭

慢性肾衰竭是多种肾脏疾病不受控制并持续进展的最终结果。真武汤是临床上治疗慢性肾衰竭常用的方剂。沈朝壮等[16]通过蛋白互作关系网络和药物- 靶点- 通路网络综合分析得出真武汤治疗慢性肾衰竭的潜在活性成分可能为β- 谷甾醇、山柰酚、芍药苷等，β- 谷甾醇可通过作用于AKT1、IL-6、TNF、MAPK8、TGFB1、RELA 等靶点来治疗慢性肾衰竭, 相关调控过程可能与TNF、Toll 样受体、NFκB、HIF-1 等信号通路有关。张怡萍等[17]通过网络药理学分析发现，β- 谷甾醇可通过抑制血管内皮细胞黏附分子1 和细胞间黏附分子1 的表达来减少核因子-kB p65 的磷酸化，发挥抗内皮细胞炎症的作用；同时β- 谷甾醇葡萄糖苷还具有抑制肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素6 等炎症因子表达的作用，进而可延缓肾纤维化的进展。梁晓晨等[18]通过网络药理学分析发现，治疗慢性肾衰竭常用方剂温胆汤中的潜在有效成分为β-谷甾醇、槲皮素、大黄酸。β- 谷甾醇可通过增强酪氨酸磷酸酶的活性来抑制核因子-κB 的激活，还可抑制体内一氧化氮的合成及白介素6的活性，通过多靶点来延缓肾功能的丧失。五苓散出自东汉张仲景所著的《伤寒杂病论》，在临床上常用于治疗太阳表里同病之蓄水证。熊致立等[19]通过网络药理学方法分析得出五苓散中的潜在活性成分主要是啤酒甾醇、β-谷甾醇等。有研究证实，β-谷甾醇可降低趋化因子和多种炎症介质的表达水平，经β- 谷甾醇治疗的大鼠其体内炎症介质的表达水平显著降低，炎症部位聚集的细胞数量减少。董家铭等[20]通过网络药理学分析得出肉苁蓉中的β- 谷甾醇可降低肿瘤坏死因子α、前列腺素内过氧化物合酶2、核因子κB 的表达水平，抑制炎症反应，发挥肾保护作用。

3 总结

肾脏疾病是一类病因复杂且病情易反复的疾病。目前临床上急需进行相关药物的研发，以便使此病患者获得更好的临床疗效。β- 谷甾醇是一种广泛存在于高等植物中的强效微量营养素，动物可通过饮食获得。多项研究表明，β-谷甾醇对肾脏具有保护作用，可延缓肾脏疾病的进展，其相关保护机制大多是通过抑制肿瘤坏死因子α、核因子κB、白介素等的表达、提高过氧化物酶水平等方式实现的。但是在某些肾脏疾病（如狼疮性肾炎）的治疗中，应用β- 谷甾醇也可能产生不良后果，这需要通过实验来进一步验证。综上所述，β- 谷甾醇对人体细胞无明显的副作用，且对大多数肾脏疾病具有显著的治疗作用，临床应用β-谷甾醇治疗肾脏疾病具有可行性。