浅谈癫痫与透析相关性因素的关系

梁 鹏

（广西医科大学，广西 南宁 530021）

慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）是一种继发于肾脏功能和/ 或结构改变的临床综合征，其特点是不可逆性和缓慢的进行性演变[1]。CKD 的维持性治疗方式主要包括血液透析和腹膜透析。血液透析（hemodialysis，HD）是一种利用血液的体外循环来改善尿毒症患者特有的氮质血症、液体、电解质和酸碱异常的治疗方式。腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是一种利用高渗溶液的渗透性滤过来清除体内有毒物质的肾脏替代疗法，通过导管将无菌溶液注入腹膜腔，并利用人体天然的半透膜腹膜作为透析膜进行水和溶质的交换，进而达到清除多余水分和代谢废物的目的。这两种透析方式各有不可替代的优势和缺陷，自然也就对不同的并发症产生了不同的影响。血液透析以强效滤过、毒物清除效果好为优点，但同时也存在高灌注或灌注不足、容量失衡及易引起高血压等问题。而腹膜透析以相对安全的容量管理、较低的心血管负荷为优势，但也存在透析有效性不足、毒物积聚及易引起腹膜炎等不足。二者通过不同的机制影响着透析相关并发症的发生。CKD 患者在接受血液净化治疗的过程中出现的神经精神系统并发症，可能是由于非透析性因素导致的，如共病、年龄等，但也可能是由于透析相关性因素如滤过有效性、滤过率、滤过方式等导致的[2]。学者们通常将一系列在透析过程中出现的神经精神系统并发症统称为透析相关性脑病。虽然这一概念尚未得到完全的定义，但许多透析相关性脑病的研究实际上也基本涵盖了现有的各种神经精神系统并发症。临床癫痫发作（clinical epileptic seizure）是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂性大脑功能障碍的一种疾病，有失神、肌痉挛、晕厥等多种表现[3]。作为神经精神系统并发症中一种具有特殊临床表现和生理病理意义的疾病，癫痫与透析之间的相关性很可能与透析相关性脑病的研究结论是一致的。本文将通过对CKD 患者并发癫痫的可能危险因素及机制进行综述，从而对透析与癫痫之间的相关性进行分析。

1 目前主流的透析神经精神系统并发症的研究

1.1 透析相关性痴呆

来自国内多家血液净化中心的病例对照研究提示，老年维持性血液透析患者容易发生认知衰弱，合并疾病数量多、高龄、中重度抑郁、有脑卒中病史是引起认知衰弱的危险因素。该研究采用Logistic 多因素回归法分析显示，年龄＞75 岁、合并疾病≥3 个、中重度抑郁、有脑卒中病史是引起认知衰弱的独立危险因素（P＜0.05）[4-5]。从这些研究结果来看，认知异常并非都与透析方式或处方有关，也就是说，这些研究并未展示急性认知功能障碍与透析相关性因素之间的关系，对于透析过程中及透析后人体内环境的变化与神经精神系统症状之间的关联性并没有很好的数据支持。然而，这并不意味着从透析方案的细节中寻找神经精神系统并发症的始动因素是无稽之谈。也可能是病例数相对较少、研究体量较小的国内单中心研究得出的结论较为局限，与之相比，不少国外的多中心研究解释了透析相关性脑病与透析之间的关系。在相关机制的阐述上，学者们普遍认为透析相关性痴呆极少急性起病，更多的是在慢性病程中逐渐进展[6]。因长期接受肾脏替代治疗而出现的渐进性人体生理环境的变化应当从透析带来的慢性影响中寻求答案，这种慢性影响往往能够通过一些持续性动态变化的指标反映出来，例如进行性升高的蛋白尿、逐渐恶化的肾小球滤过率等，其中蛋白尿在高肾小球滤过率时是更强的危险因素，肾小球滤过率则在晚期CKD 中是更强的危险因素。

血管因素向来被认为是大脑认知功能退化的重要原因之一。于长期接受肾脏替代治疗的CKD 患者而言，血管因素造成的认知功能恶化是绝对不可忽视的。MacEwen 等[7]使用实时近红外光谱测量技术，对在血液透析治疗期间发生脑缺血的患者进行检查，发现在635 次个体血液透析中，近四分之一的患者显示出了脑缺血的证据，其中三分之一的事件是有症状的。而利用不同形式的实时成像——正电子发射断层扫描- 计算机断层扫描，Polinder-Bos 等[8]确认这种现象证明老年人进行血液透析平均导致脑血流量下降了10%，包括丘脑、小脑、枕叶等大脑的不同部分和位置都出现了程度不一但非常明显的血流量下降，并且这一现象与较高的透析液温度、超滤速率和体积有关。来自Sarnak 等[9]的一项研究不仅指出了接受血液透析治疗的CKD 患者表现出了更为明显的认知功能障碍，同时也描述了这种认知功能障碍的倾向性特点。他们发现，这些患者在记忆功能方面确有下降，但在执行功能方面表现得更为明显。这种记忆功能和执行功能损害的差异化似乎提示着血液透析患者的认知功能障碍与不同大脑功能区不一致的缺血严重程度是有关联的。在考虑透析速率、透析容量等透析方案的相关参数对于机体循环容量负荷稳态的影响时，往往会引出血液透析和腹膜透析各自的优劣差别。众所周知，腹膜透析的显著优势之一就是与血液透析比较它拥有更为温和而稳定的循环容量管理，这就大大降低了患者机体各器官受到急性高灌注或灌注不足等循环紊乱打击的风险。事实上，关于接受腹膜透析和血液透析这两种不同透析方式治疗的患者并发认知功能障碍是否有差异，已经初步有了令人信服的结论。在血液净化方式的选择上，一项荟萃分析提出“接受PD 治疗的患者比接受HD 治疗的患者具有更好的认知功能和更低的痴呆风险”[10]。这无疑为其他神经精神系统疾病与透析之间的相关性研究提供了典范和信心。

1.2 透析相关的可逆性脑后部白质病(Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome ，RPLS)

RPLS 是一种临床与影像学综合征，患者常急性起病，以头痛、癫痫发作、视觉异常、精神改变为主要临床表现，影像学常见大脑后部（以顶、枕叶为主）白质血管源性脑水肿，多数患者病情可逆，预后较好。曾经的主流观点认为RPLS 的主要诱发因素为严重高血压导致的脑血管病变，其他常见的诱因包括感染、休克、系统性红斑狼疮或有免疫抑制剂如环孢素等应用史。但近年来越来越多的临床工作者发现CKD患者在透析中突发意识丧失、抽搐等表现时，急查颅脑影像学结果符合PRLS 的特点。目前，有两种学说用以解释导致RPLS 出现的罪魁祸首，分别为“高灌注”学说和“内皮损伤”学说[11]。“高灌注”学说指出，在血液透析过程中，机体的循环容量负荷发生动态变化，极易导致大脑处于高灌注状态，使脑血管静水压增加，进而导致水肿产生。显然，这一学说局限于血液透析的患者，因为腹膜透析的优势恰恰是相对安全的循环容量平衡。而“内皮损伤”学说则与脑细胞氧化应激状态诱导产生各种炎性因子有关，这就可能发生在所有接受腹膜透析或血液透析的患者身上[12]。来自西班牙的一项回顾性病例对照研究表明，腹膜透析患者并发RPLS 可能是由白蛋白丢失所导致的[13]。这一结论为进一步寻找RPLS 与透析处方之间的相关性奠定了基础。

1.3 透析失衡综合征（dialysisdiseqilibriumsyndrome，DDS）

DDS 是血液透析患者常见的并发症之一，是指由于透析原因引起的脑水肿所导致的一系列神经症状。DDS 常常发生于首次透析、诱导透析以及使用高效透析器的患者群体，多出现在每次透析结束前或之后不久，发生率为3.4% ～20.0%，轻者出现头痛、呕吐症状，严重者可昏迷、死亡。几乎所有现存的回顾性分析都指出DDS 的发生与透析的速率有关。齐齐哈尔的一项针对DDS 患者的随机对照试验通过控制透析的速率得到了差异性的结果，即DDS 患者通过低速率的透析方案有效改善了神经精神系统症状，并减少了此类症状的复发率[14]。该项研究从治疗的角度反证了DDS 的发生与透析速率的相关性。而许家岭等[15]则指出，透析的超滤量过大同样会导致DDS 的发生。除此之外，不规律的透析治疗也会对患者的神经精神系统产生影响[16]，这实质上也可以从不规范的循环容量管理的角度进行解释。在基础医学上，来自北京的学者史振伟、王质刚[17]通过急性肾功能衰竭动物模型观察了血液透析后血浆渗透浓度迅速下降对脑水含量、颅内压、脑脊液生化和酸碱平衡的影响，结果发现，血液透析使血浆渗透浓度迅速下降，形成明显的脑/血渗透浓度梯度和尿素浓度梯度，使脑水含量明显增加，颅内压显著升高；同时，透析后脑脊液pH 下降、碳酸氢根（HCO3-）降低、PCO2升高，与同期血浆相应值比较，差异有显著性意义（P＜0.05）。由此推断，血液透析引起的血浆尿素氮快速下降可以导致脑水增加及颅内压增高，这主要是由尿素的反向渗透所引起的。

2 透析相关性脑病与透析性因素、非透析性因素

透析相关性脑病是指CKD 患者在透析过程中出现一系列神经精神系统并发症的泛指，涵盖了DDS、透析相关的RPLS、透析相关性谵妄等[18]。大部分的回顾性病例对照研究普遍发现了神经精神症状的发生与非透析性因素之间的密切关系，甚至剖析出了危险因素，例如共病数目、年龄、服用药物等。与此同时，也有相对较少的一部分文章指出了透析相关性脑病与透析性因素之间的关系，目前比较能得到认可的相关因素是腹膜透析和血液透析的选择、血液透析中超滤速率和超滤量、腹膜透析中的透析病程等。基于影像学、病理生理学、解剖学等基础学科的研究，许多学者也尝试以透析性因素解释相关的机制。例如，从透析速率影响容量负荷的角度解释脑水肿，从有毒物质清除效率的角度解释中毒性脑细胞异常放电等。不少透析相关性脑病已经将病理生理学机制与血液净化的各个指标联系起来，形成了逻辑自洽的学说，现阶段正等待着更多的临床研究进一步予以统计学支持。

3 透析相关性因素与癫痫可能存在的相关性

前文所述的一系列透析相关性脑病的研究所展现出来的透析治疗与神经精神系统并发症之间的相关性，无疑为癫痫的独立研究奠定了基础。但在大多数研究中，癫痫没有从症候群里剥离出来，它与透析性因素之间的相关性、其所属的综合征与透析性因素之间的相关性究竟是否一致值得探讨。事实上，几乎所有的透析相关性脑病（透析相关性脑病作为透析相关性神经精神系统并发症的等位词）的危险因素分析都有着异曲同工之妙[19]。例如，可逆性脑后部白质病变综合征在狭隘意义上可认为是一组具有特定影像学表现支持的DDS[20]，两种不同的称呼表现在研究领域和方向的差异性，但归根结底这两组临床综合征所涵盖的表现是高度重合的，它们各自的研究可以互相印证。而几乎所有的这些症状都可以用相同或相近的生理病理机制来解释。癫痫发作是指脑神经元异常过度、同步化放电所造成的一过性临床表现。据统计，慢性肾衰竭患者的癫痫发作发生率约为10%，血液透析相关癫痫发作被认为是血液透析治疗中不可忽视的并发症[21]。对于透析相关性癫痫，目前已经形成的比较统一的推断是，在接受CKD 的患者群体中，新发的癫痫事件与透析方式的选择、透析液的浓度、透析的速率等密切相关，这些相关性通过尿素、肌酐、脑白质病变程度、炎症因子、血压等指标表现出来[22]。但这些推断是基于将癫痫纳入综合征（如DDS 等）的相关性研究结果以及透析相关性脑病的基础医学理解上所做出的逻辑认定[23]，目前为止还鲜有文章从统计学上明确指出透析相关性因素对癫痫发作的影响，也少有研究能提供足够可信度和说服力的预测指标。现阶段，透析相关性癫痫的理论依据主要为“反向尿素效应学说”（即透析从血液中去除尿素的速度比从大脑中去除尿素的速度更快，由此产生的渗透压差促使水进入大脑）和“脑脊液酸中毒学说”（即由于脑pH 值降低，系统性酸中毒的纠正会导致短时间内脑细胞的呼吸链质子传递功能回调迟滞）以及“特异性渗透压”（即作为对血液高渗状态的反应，一些非尿素因素所导致的在大脑中产生的渗透压）学说等[24]，但这些理论尚需要足够的临床数据进行统计学上的支持。

4 结语

目前，国内外关于透析神经精神系统并发症的研究已基本形成了统一的方向，即透析患者并发神经精神系统并发症的因素确实是与透析相关性因素例如透析速率、透析方式、超滤量等密切相关的。但是，一方面，已有的结论立足于比较笼统的相关综合征的研究，没有将癫痫这一具有特殊临床表现和生理病理意义的概念科学地抽离出来，对癫痫的独立研究还不够充分；另一方面，即使是目前所成立的研究，也还不足以支撑起系统的循证医学评价，也未能给临床上透析相关性脑病的发生提供清晰而明确的指南。已经实现的成果和尚未成熟的共识呼吁着更多学者投入到这一领域的研究中去。