膜性肾病中医治疗的研究进展

李 晖，朱星舟，李诗晴，杨博翔

（重庆市巴南区中医院，重庆 401320）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种自身免疫性疾病。此病属于肾小球非炎症性病理改变，表现为肾小球基底膜增厚和足细胞损伤等，能导致蛋白尿、低蛋白血症、肾功能衰竭及心血管疾病等并发症的发生。特发性与原发性MN 与抗PLA2R、抗THSD7A 抗体、免疫复合物沉积和毛细血管壁原位免疫复合物形成等有关，继发性MN 与糖尿病、恶性肿瘤、红斑狼疮和慢性感染等关系密切[1]。目前临床上将MN 分为低危、中危、高危和极高危。在MN 治疗方法中，对于低、中危患者，可先给予充分的支持治疗观察。对于高危和极高危的患者可以考虑启动免疫抑制剂治疗、血管紧张素转换酶抑制剂或受体阻滞剂治疗等[2]。但有研究表明，使用类固醇和烷基化剂治疗MN 存在疗效不佳和毒性较大等缺点，各种免疫抑制治疗的疗效也较差，且存在较多不良反应[3]。而中药因具有良好的抗炎和抗氧化作用可有效介导MN 的修复机制，改善肾脏血流和全身血液循环状态，缓解蛋白尿等症状，治疗后复发率低，且无毒副作用。单味中药、中药提取物、中成药和中药复方治疗均有不同的特点，且效果均较好。但有些中药治疗的相关研究仍停留在动物实验阶段，临床实践较少。相关治疗周期较长、复方中药的成分分析复杂等都阻碍了MN中医治疗的研究进展[4]。本文对MN 中医治疗的相关文献及相关网络药理学分析进行综述，对中药、中成药和复方方剂进行分类和分析，对不同证型（如脾肾亏虚、湿热蕴结、瘀血阻络等）进行概括，并总结出各种MN 治疗方法的共性。

1 MN 的中医辨证与治疗

MN 的中医病机有感受外邪、饮食所伤等。此病可使三焦、肺和肾等功能失调。其证型可分为瘀血阻络、湿热蕴结、脾肾阳虚、脾肾气虚、肝肾阴虚等。其主要以气阴两虚和脾肾亏虚为本，引发的湿热和瘀血证等为标[5]。治疗方法包括温肾壮阳、补益脾肾、温补脾阳等。有研究指出，临床上常采用健脾益气、祛风除湿的方法治疗MN。使用的中药多有苦、辛味，行气药多用黄芪，祛风湿药多用雷公藤、青风藤及络石藤等。同时诸多复方中添加了有温阳、固表、利水和活血功效的中药来加强治疗效果[6]。此外常用的复方或中成药为有温补脾肾或祛湿通络功效的参芪地黄汤、金匮肾气丸和补中益气汤等（分别对气阴两虚和脾肾气虚等证进行治疗）。有研究指出，参芪地黄汤、金匮肾气丸和补中益气汤等有降血压和利尿的作用，可提升血浆白蛋白水平，改善蛋白尿，治疗效果显著[7]。

2 MN 的中药治疗

脾肾亏虚和风湿瘀阻为MN 的主要证型。在对MN 等肾脏疾病的中医治疗中，通常采用健脾益肾、活血化瘀、祛风湿等方法进行治疗。其中健脾利湿药黄芪是治疗MN 的常用中药，对特发性膜性肾病（Idiopathic membranous nephropathy,IMN）引发的蛋白尿、水肿、低蛋白血症具有改善作用[8]。最常用的行气药黄芪中有多种提取物能对肾脏起到抗氧化和抗炎的作用，并能减少蛋白尿，降低其他药物引起的肾毒性，抑制p38MAPK 和ERK 等的磷酸化[9]。David J.Leehey 等[10]在研究中分析了对环孢素和霉酚酸酯耐药的IMN 女性患者直接服用黄芪进行治疗的效果。结果显示，服用一年后症状缓解，可改善蛋白尿和肾小球滤过率。可见，此药是潜力极大的治疗MN 的中药。除了单药治疗，黄芪复合配方提取物的相关治疗效果也令人印象深刻。Ruonan Zhai 等[11]将黄芪和三七以2:1 的比例混合后用来对糖尿病大鼠进行治疗。结果表明，可减轻糖尿病大鼠的蛋白尿，改善肾脏系膜扩张，提高足细胞足突数量及黏附能力，降低肾脏Nox4 的表达水平，并恢复Bax 和Bcl-xl 的表达平衡。对于利湿中药茯苓的研究发现，其含有的化学物质主要包括三萜类物质和多糖，这些化合物的主要药理作用为抗炎、免疫调节、抗癌和降血糖。对IMN 的治疗也是此药的主要治疗用途之一[12]。Ying-Yong Zhao等[13]研究发现，茯苓表层乙醇提取物具有明显的利尿活性，且对慢性肾脏纤维化具有较好的治疗效果。而Tomohisa Hattori 等[14]发现茯苓可通过抑制肾小球中C3 的沉积来起到治疗抗GBM 肾炎的作用。而使用以活血化瘀为主要治疗作用的中药治疗MN 及肾炎可取得良好的效果。Ruimin Tian 等[15]通过观察MN 大鼠服用三七口服液（SQ）进行治疗的效果发现，此药可减轻大鼠的蛋白尿，减少肾小球中IgG 和C3 的沉积，降低NF-κB 的磷酸化水平，修复足细胞的损伤。此外，Jia-yi He 等[16]的研究发现，人参皂苷Rg1 和三七R1能抑制高糖诱导的足细胞凋亡，降低NOX4 的表达水平，改善线粒体功能，这两种物质对糖尿病引发的肾小球损伤有巨大的治疗潜力，可缓解肾小球系膜基质的扩张。有祛风湿功效的中药治疗MN 的潜力巨大。其中对中药雷公藤的研究十分丰富。雷公藤多苷是雷公藤经加工后的提取物，含有二萜内酯及雷公藤生物碱等有效成分，具有明显的免疫抑制及抗炎作用，常用于治疗肾小球疾病。药理学研究表明，雷公藤多苷能显著减少肾病患者的蛋白尿，修复肾小球电荷屏障，抑制机体的免疫应答，并减少细胞因子对肾小球的损伤，清除氧自由基，从而可减轻足细胞及基底膜损伤[17]。此外，还有许多草药叶子或根茎中的提取物可通过不同通路改善MN，但相关研究较少。虽然有诸多文献指出，有多种单味中药对MN、肾炎或肾纤维化具有良好的治疗效果，但其中大部分都停留在动物实验阶段，且一些研究的设计仍不够完善，相关临床研究与运用都十分欠缺。一些药物的联合运用潜力巨大但缺乏研究，一些药物的临床运用研究还存在样本量较少等问题。可见，中药现代化及相关循证医学证据的获取还有很长的路要走。

3 MN 的中成药治疗

除了中药及提取物对MN 有良好的治疗效果，一些中成药也能用于MN 的辅助治疗，且疗效显著，安全性较高。这些中成药能改善肾脏损伤，预防相关并发症或全身性疾病，其在临床治疗中的应用效果优异。因足细胞自噬数量或自噬标记物数量的改变与MN 的联系紧密，故能对足细胞或肾脏其余部位结构改善的中成药或方剂在MN 治疗中的应用前景极佳[18]。Mohammed S.Ahmed 等[19]对一位伴有腿部水肿、蛋白尿的老年女性IMN 患者持续口服有效成分为黄芪的中成药肾炎四味片进行治疗后的效果进行观察发现，治疗3 个月后其水肿消退，9 个月后其蛋白尿完全缓解。这表明，肾炎四味片治疗IMN 的效果较好，可有效改善患者的病情。Yiping Chen 等[20]通过采用中成药参芪颗粒（含有黄芪、紫檀和丹参等中药）对95 例IMN 患者进行治疗发现，此药具有肾保护作用。在治疗48 周后，患者的蛋白尿症状明显改善，血清白蛋白水平显著上升，治疗有效率高达89.85%，且安全性较高（无不良反应）。相比于常规的西医治疗，此药在IMN 治疗中有着更好的应用前景。多项关于中成药中活性物质的动物实验表明，多种中成药中的活性物质可通过抑制系膜和基质的扩张来预防和改善MN。研究发现，黄葵胶囊的主要有效成分总黄酮（由枸杞花中提取）能改善糖尿病引发的肾病，安全性良好，无副作用。药理学研究表明，总黄酮能通过抑制Akt/mTOR/p70S6K 信号通路来改善肾小球的病理改变[21]。同时一些其他的中成药胶囊也可在糖尿病伴MN 的治疗中发挥优异的治疗作用。Shu Yang 等[22]采用脑心通胶囊对db/db 小鼠进行口服治疗发现，此药可抑制系膜扩散，并改善足细胞损伤。药理学研究表明，此药可抑制TGFβ/Smad 信号通路，降低肾脏CTGF 蛋白的表达水平，并抑制胶原沉积。固肾解毒胶囊的药物组成包括芡实、枸杞、黄连、大黄、黄芪、当归和金樱子。Lei Zhang 等[23]测出其主要有效成分为黄连素、大黄酸、大黄酚等。用其对糖尿病大鼠进行治疗后发现其可改善肾脏水肿，修复肾小球与肾小管结构的异常，使足细胞排列有序。Donghong Fang等[24]研究发现，血栓通胶囊（含有三七、丹参和黄芪等）可降低尿蛋白排泄率与肌酐清除率，抑制系膜基质扩张，缓解肾小球硬化，且在激活抗氧化系统方面有优异的作用，其综合治疗作用优于常用药物卡托普利。上述大部分中成药中均含有中药黄芪，这主要是因为其具有良好的抗氧化作用。

4 MN 的中药复方治疗

在MN 的中药复方治疗中，黄芪和茯苓等中药的应用较多。研究发现，临床上在治疗MN 时也常使用有清热解毒、活血化瘀等功效的中药，如水蛭等。Hailan Cui 等[25]采用疏利分消方（药物组成为黄芪、连翘、苦杏、鱼腥草、水蛭等，有清热解毒、行气活血的功效）对31 例难治性MN 患者进行治疗（至少治疗12 个月）发现，此药能显著改善患者的蛋白尿症状，起到保护肾脏的作用。有研究指出，具有健脾祛湿、温肾等功效的复方对MN 具有优异的治疗效果。Bin Shi 等[26]采用健脾祛湿方对15 例免疫抑制治疗失败的IMN 患者进行持续6 个月口服治疗的结果显示，有效率高达80%。Bingbing Zhu 等[27]采用由8 种中药组成的左归丸水煎浓缩液对糖尿病肾病小鼠进行治疗发现，此药能显著改善糖尿病肾病小鼠的病情。药理学研究表明，左归丸水煎浓缩液中含有大量的没食子酸、金丝桃苷和槲皮素等，可改善氧化应激反应,抑制caspase-3 的激活，并减少高糖诱导的足细胞凋亡，相关治疗潜力巨大。

5 总结

相较于西医疗法，中医疗法治疗MN 的副作用更小，效果更好。大量的研究表明，中医疗法治疗MN 可改善患者的水肿、高血压和高血糖等并发症。有研究指出，中药治疗MN 的药理机制包括抑制p38MAPK 和NF-κB 的磷酸化、抑制C3 与IgG 的沉积、降低肾小球IL-1、IL-6 与Caspase-3 蛋白的表达水平、抑制PI3K/AKT/mTOR 通路等。网络药理学分析显示，治疗MN 时运用较多的中药包括雷公藤、黄芪、茯苓等，相关临床治疗案例丰富。有研究表明，用多种中药复方和中成药对有蛋白尿的IMN 患者、霉酚酸酯耐药或免疫治疗失败的IMN 患者进行治疗均可取得良好的效果。一些单味中药治疗MN 的相关研究仍处于动物实验阶段，循证医学证据的质量不高，需要进行相应的临床评估，但其临床运用的潜力巨大。通过对多种相关单味中药的有效成分进行分析发现，大多含有多糖、三萜和黄芪甲苷等活性物质（有抗氧化、抗炎、抗肾脏纤维化等作用），这些活性物质对病情轻微和病危的患者均可起到良好的疗效。笔者认为，中成药和中药方剂对不同证型MN 的治疗效果均较为显著，进行中西医联合治疗能更好地促进肾脏的新陈代谢与功能修复，效果显著，应用潜力巨大。