磁性黏附材料和磁性软体材料在医疗领域中的应用综述

李 锐，王娟娟，刘扬宇轩，张钰凌，赵彬妤，杨 晨，吕 毅，刘晓丽，刘晓菲*

（1.西安交通大学第一附属医院MED-X 研究院再生与重建医学研究所，西安710061；2.西安交通大学医学部，西安710061）

0 引言

磁性材料是指在磁化后可对外部磁场作出某种反应方式的材料。它的优点主要包括两个方面：一是磁力，在磁力的作用下，磁性材料可以通过外部的非接触手段接受操纵完成指令，以及在两个或多个磁性材料组成的磁性元件之间基于磁极所产生的对点吻合效应；二是磁场，磁性材料所具有的磁场可以对药物和细胞产生影响，为临床研究与治疗提供全新的思路与方法[1-2]。在日益要求精准、微创、体外操作的医疗背景下，一些磁性材料以及基于磁性材料所产生的操作体系正在被广泛地应用于临床实践和生物医学研究当中[3-4]。

传统的磁性材料以及衍生出的操作体系在临床应用中较为成熟的有磁外科技术。磁外科技术是利用特殊设计的磁性器械或设备，通过磁性物质间相互非接触性的磁力作用，从而完成器官锚定、管腔导航、间隙扩张、可控示踪等操作[5]，如磁压榨、磁吻合、磁导航、磁锚定等，这些技术在消化管腔吻合、血管吻合、造瘘、介入等方面相比于常规手术明显表现出创伤小、预后良好等优势[6-11]。

而在新型磁性材料中，基于人体柔软、易受损的性质和黏附策略近年来的发展，磁性黏附材料与磁性软体材料已经在医疗实践和研究中展现出了它们巨大的优势和应用潜力[12-13]。磁性黏附材料和磁性软体材料都是在某种程度上具有磁性的材料，但它们在材料的物理性质和应用领域方面存在着显著的差异。磁性黏附材料指具有磁性且能够黏附在其他物体表面上的材料，这些材料通常包含铁、镍、钴或其合金以及其他化合物；磁性软体材料指具备磁性的可塑性强、柔软、可变形的材料，这些材料在外加磁场的作用下可以改变形状，甚至产生运动。总的来说，磁性黏附材料和磁性软体材料的主要区别在于：磁性黏附材料更加关注于通过其黏附其他物体的能力来实现黏附、固定的目的；磁性软体材料则更加关注通过其变形、运动的能力来实现一些功能。目前研究者们开发出了多种以磁性材料为基础的磁性黏附和软体材料，诸如磁性凝胶、磁性纳米酶、磁性纳米骨架、磁膜、磁性黏合剂、磁喷雾等，在肿瘤治疗、分子印迹、定向给药、微型机器人构建等医疗应用与研究领域表现出了十分优良的性能[14-17]。本文主要阐述磁性黏附材料和磁性软体材料目前在临床应用和医疗研究领域如微创手术、靶向给药、导管导航、组织工程、载体技术等方面的应用研究进展，总结并讨论磁性黏附材料和磁性软体材料在医疗研究应用中仍然存在的部分缺陷与解决办法，为进一步开发出性能更加优良、更加适用于医疗领域的磁性黏附材料和磁性软体材料并扩展其应用场景提供思路。

1 磁性黏附材料研究进展

黏附材料是指可通过特别的机械结构、氢键、范德华力、静电等产生的物理、化学效应来黏附、粘结其他物体的材料[18-19]。传统的黏附材料被广泛用于医疗研究和实践中，如组织黏合、伤口修复、止血、固定化酶等[20-22]。为了得到性能更加优秀的新型黏附材料，研究者将磁性颗粒与黏附材料有机结合，构建出了多种磁性黏附材料，如磁性黏合剂、磁性水凝胶、磁性复合膜、磁性酶载体等[22-25]（如图1 所示）。

图1 磁性黏附材料组成成分的分类示意图

1.1 可黏附于其他物体表面的磁性材料

将磁性材料黏附于其他物体表面，可以将受到的磁力传递到物体上，从而使原本不具备运动能力的物体在磁场的作用下进行受迫运动或因为磁极的相互吸引而使得2 个物体进行对点吻合。基于此，Yang 等[13]开发出一种磁性喷雾，该喷雾由磁性颗粒、谷蛋白、聚乙烯醇混合制成。其中磁性颗粒提供受磁场驱动的能力，谷蛋白和聚乙烯醇提供黏附能力。该喷雾在喷涂到其他物体表面之后可以黏附于其上并形成一层磁性薄膜（如图2 所示），并且形成的磁性薄膜很薄，几乎不影响物体原来的尺寸大小。在对磁性薄膜进行定向磁化后，被黏附的物体在操纵磁场作用下可以进行运动。该磁性喷雾在构建无线驱动的微型机器人、导管导航、定向给药等方面具有巨大的潜力。

图2 磁性薄膜示意图

除此之外，在医疗实践中会用到黏合剂的场合也不在少数，如牙科黏合剂、软组织用黏合剂、骨科黏合剂等。Garcia 等[23]将超顺磁性氧化铁纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs）掺入牙科黏合剂中就可以得到比传统的牙科黏合剂更加优良的磁性牙科黏合剂。与传统的牙科黏合剂相比，在磁场的引导下，该牙科黏合剂可以更深地渗透入牙本质中，更加完美地填补应用传统牙科黏合剂时会存在于牙本质和黏合剂之间的空隙，消除了可能使细菌滋生的空间，降低了在第一次修补后可能继发出现的牙本质再次损伤风险[26]，减小了患者二次修补的概率。

此外，也有通过借助磁性颗粒的受力运动特性来提供黏附能力的磁性黏附材料，如Su 等[27]和Zhao等[28]受到章鱼启发，将仿生黏附策略和磁性材料相结合，开发出了利用外置的驱动磁场驱动，并且可以通过磁性颗粒的受力运动特性实现黏附性转换的智能磁性黏附材料。在红外线或磁场的影响下，通过磁性颗粒的光热效应或受力运动，由磁性材料所构建的表面结构将发生改变，就像章鱼的吸盘一样产生和释放负压，从而使得材料在高黏附性和低黏附性之间切换，实现选择性拾取与放置操作，并通过驱动磁场的驱动进行定向移动，可以用于定向给药并且具有可以重复利用的特点。

1.2 用于制作酶、细胞或药物载体的磁性黏附材料

1.2.1 用于固定化酶技术的磁性黏附材料

酶是一种重要的催化剂，通过固定化技术将酶进行固定可以改善自由酶的许多缺点，实现酶的回收和重复使用，达到连续化操作、降低生产成本等目的，在医疗领域具有十分重要的地位，临床上的固定化酶技术可以用于检测人体血液中各种成分如葡萄糖、胆固醇、甘油三酯等[24，29-30]。用磁性黏附材料来进行酶的固定化，可以通过磁性颗粒产生的磁场改变被固定的酶所处的微环境来促进其催化效率[31]。

壳聚糖由于其优良的亲水性、生物相容性、生物降解性，被广泛地用于固定化技术的载体材料[32]。Ni 等[33]开发了一种磁性邻苯二酚壳聚糖载体用于固定转氨酶，研究表明用这种材料固定的转氨酶与传统的固定化方式相比，具有更高的负载率、更强的pH 稳定性和热稳定性，且在长时间保存（15 d）和多次重复利用（15 次）之后仍然可以使酶的活性保持在基础值的一半以上，大大减少了研究成本和复杂度。

无论是在临床实践还是研究中，检测技术都是必不可少的，开发高效、高灵敏度、高准确度的检测装置一直是一项研究热点。将葡萄糖氧化酶和胆固醇氧化酶固定于磁性纳米颗粒上[34]，然后与N-异丙基丙烯酰胺-共丙烯酰胺偶联就可以借助磁性纳米颗粒的磁热效应制造一种可温控、灵敏度高的葡萄糖、胆固醇生物传感器，可用于测定人血清中的葡萄糖和胆固醇含量。除了检测人体基本生理指标，在临床检验中，对一些特异性指标的检验如用酶联免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法检测抗体水平对多种疾病如病毒、寄生虫感染的诊断和筛查具有重要意义[35]。但传统的ELISA 法步骤烦琐，所需时间长。Huergo 等[36]将磁性纳米颗粒作为报道分子的载体或检测抗体的载体，这种颗粒由于空隙多，可搭载的抗体数量多于常规载体，灵敏度比普通的ELISA 法更高。同时由于磁性纳米颗粒在磁场作用下的定向移动，加速了样本中生物分子的运动，缩短了免疫复合物形成的时间，加快了检验速度。尽管如此，这种方法在小于30 min 的临床样本检测中灵敏度仍然不高。为了克服这一问题，Singampalli等[37]研制了一种附着辣根过氧化物酶和偶联辣根过氧化物酶的检测抗体的磁性纳米颗粒，进而设计了一种快速磁性ELISA 法，这一方法增加了靶抗原结合点位，同时通过辣根过氧化物酶促进酶促反应的进行和信号扩增，成功实现了在短时间内对大量样本的检测，并保持了十分高的灵敏度。

固定化酶技术不仅可以用于生物检验，在一些疾病的治疗中也能发挥作用。Zhang 等[38]将磁性纳米颗粒、超分子纳米凝胶和氯化过氧化物酶相结合，构建了一种具有中性粒细胞性能的材料，通过驱动磁场的作用将该材料定向运输到肿瘤附近后通过特定的磁场激发氯化过氧化物酶的活性，提高肿瘤微环境中过氧化物的含量，达到杀死肿瘤细胞、治疗癌症的目的。

1.2.2 用于细胞载体的磁性黏附材料

开发合适的载体平台对于体外培养细胞、研究细胞行为、干细胞治疗、药物研究等具有重要意义[39-40]，因此如何选择合适的材料合成载体来调控和影响细胞行为进而揭示某些疾病的发病机制或利用培养的细胞解释某些生物学现象以及进行药物实验一直是研究界的热点[41-42]。

磁性细胞载体通常由磁性纳米颗粒和其他一些常用于构建普通载体材料的聚合物如聚酯酰胺、聚乙烯醇等[43-44]混合而成。Fillippi 等[45]发现磁性载体材料可以通过磁性颗粒所具有的磁热效应和磁场来改变细胞所处的微环境、胞内信号分子转导和基因表达等来调控细胞行为，基于这样的特性，磁性材料已经被广泛用于制作细胞载体。Hu 等[46]将磁性颗粒与水凝胶结合研制出一种磁性凝胶材料，将形成的磁性凝胶薄膜用于体外培养细胞，促进了培养的上皮细胞和癌细胞的多细胞球状体的自发形成，为体外抗癌治疗药物的研究和新型磁热疗法的实现提供了新的平台。

磁性细胞载体除了用于体外培养细胞外，在组织工程中也应用广泛。Zhang 等[47]研制的由磁性纳米颗粒和有机聚合物构成的三维磁性复合膜具有十分适合组织细胞黏附和生长的三维结构，并且细胞毒性很低，在负载姜黄素之后可以加速皮肤伤口的愈合，组织细胞的快速增殖或许也与磁性纳米颗粒提供的磁场有关，具体的效应仍待后续研究阐明。

1.2.3 用于药物载体的磁性黏附材料

凝胶由于具备良好的生物相容性和复杂的三维孔隙结构，成为药物载体的良好选择[48]。在凝胶中加入磁性颗粒，不仅可以借助磁性颗粒在驱动磁场下的定向移动来达到靶向运送药物的目的，同时可以通过驱动磁场的控制来定点释放或激活药物，使药物精准作用于病灶[49-50]。Zhu 等[51]将5-氟尿嘧啶封装于壳聚糖包裹的磁性纳米颗粒中，通过磁场驱动将5-氟尿嘧啶靶向运送到肿瘤区域然后释放，通过诱导癌细胞的凋亡来治疗肿瘤。Darini 等[50]研制出一种由海藻酸钠、B-环糊精以及磁性纳米颗粒混合而成的磁性纳米凝胶材料，将顺二胺二氯铂搭载到磁性纳米凝胶颗粒上，在磁场作用下将药物运送到肿瘤所在部位再释放药物，将顺二胺二氯铂的作用范围局限于肿瘤区域，降低了该化疗药的全身毒性作用。Veloso 等[49]将以锰铁氧化物为基底的磁性纳米颗粒掺入含有萘普生的脱氢肽基水凝胶中构建出一种磁性水凝胶，尝试在这种磁性水凝胶上负载不同药物如噻吩吡啶衍生物来进行肿瘤靶向治疗。这些研究都局限于通过磁性颗粒在驱动磁场的驱动下的定向移动来靶向送药，如果能够探究磁场对药物和组织的作用，或许能够开发出类似于各种光动力治疗的对抗癌症的更加有效的手段。

除了应用于肿瘤化疗药的靶向输送以外，在磁性载体上负载不同的药物就能达到不同的效果，如单宁桥接的磁性水凝胶[52]可用于促进伤口的愈合，使用钴铁氧化物作为磁性纳米颗粒，钴离子和单宁提供了抗炎、抗菌等性能，此外钴离子还能促进血管内皮细胞生成，从而有效地提高伤口愈合速率，另外，磁性纳米颗粒提供的恒定磁场同样具有促进伤口愈合的功能。

不同的磁性颗粒与不同的有机或无机聚合物交联混合，就可以得到拥有不同性状的载体，但如何混合、如何配比、如何选择最佳的材料，以及不同的载体所具有的不同性质和影响因素仍待进一步探索。部分磁性黏附材料的组成成分见表1。

表1 部分磁性黏附材料的组成成分

1.3 磁性黏附材料目前的缺陷

目前应用于医疗领域的磁性黏附材料仍然存在一些问题，当被应用于体内时，其需要有足够良好的生物相容性，而大部分的磁性颗粒和黏附剂在这方面往往存在缺陷。即使通过回收来规避遗留在体内的影响，采用何种回收方法以及如何确保彻底回收也是一大难题。当被作为细胞载体材料使用时，磁性颗粒也具备一定的细胞毒性，或是提供的磁场强度过弱达不到要求，并且其提供的磁场可能会因为高温、锈蚀等影响而减弱甚至消失，从而影响实验或检验的结果，因此研制、寻找稳定高效的磁性黏附材料以及磁性颗粒的保护策略仍然是亟待解决的问题。

2 磁性软体材料的研究现状

软体材料具有柔软、易变形、高自由度的特点[53-55]。人体组织与器官大部分都是十分柔软的，与传统的刚性材料相比，软体材料具有更加优良的生物相容性[56]，在进行会接触到人体组织的操作中，如胃肠镜、外科手术时[57-59]，软体材料可以产生顺应组织器官形状的变形，最大限度地减少对人体的损伤。而磁性软体材料可以通过磁场的驱动或磁热效应使材料主动产生变形[60]，不仅扩大了顺应变形的优点，更为构建软体机器人提供了良好的原材料[61-62]。根据磁性软体材料所含磁性元件的存在形式和大小可以分为由磁性微粒（微米级、纳米级）构建的磁性软体材料，和由大尺寸磁性元件构建的软体材料（如图3 所示）。

图3 磁性软体材料的分类示意图

2.1 由磁性微粒构建的磁性软体材料

在临床手术操作中，通常涉及对部分组织的牵拉和固定以暴露手术区域或提高组织张力使得切除更为简单，但传统的用来牵拉组织的器械常会给被牵拉组织带来损伤从而导致炎症与组织黏连进而影响手术预后。因此，如何温柔地进行组织牵引一直是一项研究热点。张苗苗等[63]将海藻酸钠-四氧化三铁微粒混悬液和100 g/L 葡萄糖酸钙溶液混合构建了一种磁性水凝胶，通过磁场牵引使该水凝胶在病变黏膜下受力变形，使得病变黏膜被抬起，充分暴露切除部位，以用于非肌层浸润性膀胱癌切除。这样可以使手术视野得到扩展，同时由于被牵拉部分黏膜具有较大的组织张力，降低了切除的难度，提高了切除的精度。而该磁性水凝胶柔软顺滑，并未对被牵引部分的黏膜造成较大的机械损伤，使得手术的预后良好。

除用于辅助外科手术，人体中也有许多需要通过变形来完成正常生理功能的器官，如心脏、膀胱、肺等，磁性软体材料可以通过辅助这些器官的变形从而进行辅助治疗。Yang 等[64]将磁性微粒分散到硅胶中构建了一种磁性软体膀胱，用于因膀胱逼尿肌障碍导致排尿障碍的患者的辅助排尿（驱动方式如图4 所示）。在猪的体内测试中展示出了这种方法具有传统导尿手段不具备的优点，比如患者可按自主意愿进行排尿而且感染风险也会降低。导管技术也要求所使用的材料具有良好的变形性能，心血管疾病的微创治疗通常是经过导管来进行的，将钕铁硼磁性微粒分散到聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）中构建一种磁性软体材料，并以此材料制作导管的末端，可以构建出一种用于辅助心血管疾病微创治疗的磁控导管[65]，该磁性导管可以在磁场作用下主动地进行弯曲，从而减少对血管壁的损伤，并实现对病变部位进行精准治疗。

图4 不同磁性软体材料在磁场驱动下的运动示意图

软体材料也被广泛用于构建软体机器人[66]，磁性软体材料的研究开发进一步促进了软体机器人的构建，由于驱动磁场的驱动使得软体机器人拥有了更灵活的变形能力和运动能力，并且不再需要搭载外部执行器和能源，大大地缩小了机器人的体积[67-68]，使其更加适应人体内部复杂而狭小的环境。基于上述特点，Lum 等[69]将钕铁硼磁性微粒分散到软硅胶中构建出一种磁性软体材料，并以此材料为基础，提供了可通用的编程方法与计算公式，以实现对不同形状的微型磁控机器人的磁化模式和驱动场的自动编程，为应用于生物医学工程以及其他领域的磁控微型机器人的构建提供了一种可靠的方法。Wang等[70]则将钕铁硼磁性微粒、二氧化硅微粒、PDMS 和交联剂混合构建出一种磁性软体材料充当3D 打印的墨水，并通过多材料墨水直写技术将磁性软体材料与柔性传感器一步集成，赋予了磁性软体机器人温度、触觉以及电化学感知能力，弥补了传统磁性软体机器人无法感知环境的缺点。将这一磁性软体机器人应用于靶向给药，通过传感器的反馈可以及时调整磁性软体机器人的姿态以适应人体内的腔隙，并通过电化学传感器评价药物释放的情况，对给药效果进行定量评价。

磁性软体材料也能够用于制作能够感受压力和拉力的医用传感器，用以监测患者的部分临床指标。Heidarian 等[71]研制了一种基于磁性纳米纤维素的韧性、弹性好的铁凝胶，这一铁凝胶具备自主愈合以及实时监测的能力，且对人体的刺激性小，可以用于制作柔性传感器以用于健康检测。

随着医用纺织品的发展，各种各样的材料也被应用于制作医用纺织品以使其获得不同的特性。Banerjee 等[72]将纳米复合物与铁磁微粒按一定比例混合构建出直径仅有300 μm 的磁性纤维，这一纤维在外加磁场的驱动下可以提起自身质量370 倍的物体，并能够在其上集成其他功能，为高性能医用纺织品的进一步研制铺平了道路。

由磁性微粒构建的软体材料由于使用的磁性颗粒体积小，可以均匀地分散到材料的各个部分，实现连续而均匀的变形，且理论上变形空间很大，可以完成各种复杂的变形从而实现精细的操作，但对驱动磁场的要求也随之升高。

2.2 由大尺寸磁性元件构建的磁性软体材料

内窥镜检查是临床上常见的检查手段，常用于消化管腔内病变的探查。传统的内窥镜技术常依赖于机械推进以及管腔壁的挤压进行被动屈曲，这样常导致患者不适，也容易对管腔壁造成机械损伤。Slawinski等[73]将柔性材料与永磁体结合构建出一种磁性软体材料，并以此材料为基础构建内窥镜的末端部分，这使得构建出的内窥镜可以在磁场的驱动下主动地进行变形以适应体内复杂的管腔情况，减少了对管腔壁的挤压，扩大了视野范围。

在腹腔手术中，常常需要将一些组织或器官牵拉开以暴露手术部位，传统的牵拉方式由于器械的原因常有可能给被牵拉的器官和组织带来钝性损伤。Cavallo 等[74]研制出了一种两端为磁性元件的软体材料，形状类似于一根软管，用于牵拉阻挡手术视野的器官或组织，例如在腹腔手术中，用该软管套住无关的肠管，通过外置磁场的牵引将肠管拉开暴露手术视野，不仅不再需要助手在旁边牵拉，为主刀医生提供了更大的操作空间，而且大大降低了对被牵拉器官造成额外损伤的概率（驱动方式如图4 所示）。

肥胖是一种全球性的慢性代谢性疾病，研究者们开发了多种治疗手段来改善机体肥胖。其中有一种在胃内放置气囊来提高饱腹感从而减少能量摄入以控制体质量的疗法获得了良好的效果[75]。Do 等[76]将永磁体与PDMS 结合构建出一种磁性软体材料，以此材料为基础构建的磁性软体胶囊在被吞入后，可用外部磁场吸引处于胃中胶囊内的磁性元件，通过磁性元件的运动从而使胶囊口开放，胃酸进入胶囊内引发化学反应产生二氧化碳使得胶囊充盈成气囊，达到减少胃容积的目的。

与使用磁性微粒构建的软体材料相比，使用体积相对较大的磁性元件所构建的软体材料不可避免地带来了体积的增大和变形程度上的限制，但固定的大体积磁性元件也相应降低了对外置驱动磁场的要求，甚至只需内部磁性元件的相互作用就可以完成相应的功能，所衍生出的操作体系也相对可靠。

2.3 磁性软体材料目前的缺陷

不论是由磁性微粒构建的磁性软体材料还是由大尺寸磁性材料构建的磁性软体材料都面临着提高生物相容性以及内部磁化方向的复杂化与稳定性的问题。因为常用的作为磁性元件的金属或合金都对人体或多或少存在一些毒性。对于作为一个整体而言的磁性软体材料，如何避免当材料内部存在多个磁化方向时各个部分在磁场的作用下相互影响而导致预期外的运动也是一个亟须解决的问题。

3 结语与展望

与应用于医疗领域中的传统材料相比，磁性黏附材料和磁性软体材料由于其对磁场响应或本身具备磁场的特点，在医疗研究和应用中展现了巨大的优势。磁性黏附材料根据所附着物质的不同可以实现在不同领域中的应用，附着药物可以用于药物的靶向治疗，附着细胞可以用于组织工程，附着酶可以改变酶的活性或黏附在其他物体上使其也可以在磁场的驱动下间接进行运动。磁性软体材料根据其中磁性元件的分散度可以分为由磁性微粒构建的软体材料和由大尺寸磁性材料构建的软体材料，在辅助外科微创手术、导管导航、心血管介入等方面具有巨大的应用潜力。

目前来看，这2 种材料仍然存在许多亟待解决的问题。在生物相容性上，由于搭载了磁性材料，无法做到使材料完全被机体吸收，如何回收便成了一大问题。在对组织的损伤上，虽然与传统方法相比较，基于磁性材料的许多应用如使用磁场进行导管导航已经大大地减少了组织器官的受力程度，但由于磁场的牵引，组织器官仍然会受到一定大小的存在于驱动磁场和磁性材料连线方向上的力。

将磁性材料运用于生物医疗领域，探究磁场具有的生物学效应或许可以为某些疾病的临床治疗提供思路，也可以通过磁场开发出新的研究方法。对于磁性黏附材料和磁性软体材料而言，为了进一步提高其在医疗领域的应用效果，未来应向以下几个方向发展：一是提高磁性元件的生物相容性，可以通过寻找并开发新的磁性材料、对磁性颗粒的表面实行恰当的覆膜策略以隔绝其与人体相互作用从而减小影响以及寻找高效彻底的磁性材料回收手段来避免对机体的损伤；二是提高除磁性元件外的组成部分的生物相容性，提升整体的生物相容性；三是优化材料的几何结构以及构成方案，减少磁化后各个部分之间的影响从而降低其操控难度；四是提高磁性材料的抗锈蚀、高温稳定性、pH 稳定性等性能，避免随着使用时间的延长，在不同环境的影响下出现磁性减退的情况。