造血干细胞移植病人服药依从性及其影响因素研究进展

温燕玲，杨静雯

浙江大学医学院附属第一医院，浙江 310003

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前治疗恶性及非恶性难治性血液病的有效方法[1]，需要长期的药物治疗和临床随访。其中，药物治疗方案复杂，不仅因为病人需要服用药物的数量和类型多，而且还因为每种药物的给药时间不同和频繁的药物处方变化[2]。按时服药对于避免感染和减少并发症（如移植物抗宿主病疾病复发）的发生至关重要[3]。据统计，美国医疗系统每年因不遵医嘱用药而造成的金钱浪费达3 000 亿美元[4]。因此，HSCT 病人按医嘱服药非常重要，欧洲COMMIT（Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation）共识推荐将服药依从性的测量作为移植随访病人的第五大生命体征[5]。现就HSCT 病人服药性相关研究进行综述，为提高HSCT 病人服药依从性提供借鉴和指导。

1 服药依从性定义

服药依从性为病人按医嘱服药的过程，是治疗成功的关键因素，包括3 个阶段：开始(第1 次服用处方药物)、实施(在服用、时间和剂量方面，病人的实际剂量与处方的匹配程度)、坚持(从第1 次到最后1 次服用处方药物的时间间隔)[6]。2003 年，世界卫生组织将服药依从性描述为影响治疗效果的决定性因素。Fine 等[7]将药物不依从定义为：不遵医嘱用药，并对该方案的预期效果产生不利影响。

2 HSCT 病人服药依从性现状

2.1 国外现状

HSCT 后病人服药依从性不容乐观，在儿科和成人癌症人群中，口服药物的依从性一再被证明低于建议的80%～95%[2]。一项单中心研究表明54.6% 的HSCT 病人服药依从性差[8]，有研究调查异基因造血干细胞病人出院3 个月后服药依从性，发现51.0%病人非免疫抑制剂服药依从性差，37.9%(58 例)免疫抑制剂服药依从性差[9]。另一项调查性研究发现高达64.6% 的HSCT 病人在口服免疫抑制剂中存在问题[10]。在儿童和青少年群体中，患儿服药依从率为52%～73%[11-12]。Pai 等[13]通过前瞻性的研究方法调查儿童HSCT 服药依从性现状发现，出院后1 个月服药依从率为 63%，出院后6 个月服药依从率为57%。多项研究表明，青少年服药依从性较成年人差[14-15]，这可能与此阶段青少年生理、心理及社会角色面临诸多挑战，如生长发育、社会身份转变及婚恋交友等，影响其依从行为[16]。服药依从性差会增加移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)的 发 生，Gresch 等[3]研究发现，在未发生GVHD 的病人中，只有15.6%的病人免疫抑制剂服药依从性差，在轻度GVHD 病人中，66.7% 的病人服药依从性差,重度GVHD 中88.9%的病人服药依从性差。因此，要关注HSCT 病人服药依从性，尤其是青少年群体。

2.2 国内现状

目前，我国关于服药依从性研究大多聚焦在慢性病病人（如高血压、心血管疾病、糖尿病病人）中，免疫抑制剂服药依从性聚焦的人群多为肾移植、肝移植术后病人。很少有学者关注HSCT 病人。姚梅珍[17]对HSCT 病人进行延续性护理干预，使用Morisky 服药依从性量表测量HSCT 病人出院6 个月后的服药依从性，发现延续性护理可以提高病人服药依从性。因此，国内HSCT 病人服药依从性亟需研究。

3 HSCT 病人服药依从性评估工具

3.1 血药浓度监测

血药浓度监测通过监测血液中的药物浓度，可以准确判断病人的服药情况。HSCT 病人监测的项目主要包括环孢素和他克莫司的浓度[18]。但也有学者认为一次血液或尿液水平的监测也可能不可靠[19-20]。最佳依从性的定义是免疫抑制剂的血清水平维持在治疗目标范围内:环孢素的谷浓度为200～300 ng/mL，他克莫司的谷浓度为5～15 ng/mL。但血药浓度容易到一些因素影响，如药物-药物或食物-药物相互作用，或者在预定的门诊就诊之前，依从性通常会立即改善。

3.2 电子监控法(electronic monitoring，EM)

电子监控法被认为是最可靠的评估药物依从性的方法[9]。著名的药物事件监测系统（Medication Event Monitoring System，MEMS)）有：1）MEMS 瓶盖，记录每次开瓶；2）MEMS 助手，这是一个滑块，可以将单个药物插入其中，并测量每次拿取药物的日期和时间；3）MEMS 按钮，每个病人每次服药时必须按下的小装置。这些监测系统可监测病人的服药时间和服药量，与其他方法相比更精确有效。Mcgrady 等[11]使用电子药瓶调查青少年HSCT 病人服药依从性现状发现，参与者服用了73%的剂量，月平均治疗依从率为40%～91%，并随着时间的推移而下降；受试者表现出至少2次药物中断。然而，有学者认为EM 在日常护理中的可用性和可接受性值得进一步研究[21]。电子监控法在国外使用较多，国内应用较少。

3.3 问卷调查法

尽管上述方法在实验研究中非常有效，但是许多不适用于临床实践。非直接测量法经济方便，包括问卷调查、服药日记、自我报告、访谈法等，是最简单和最常用的方法。当采用匿名收集资料时，非直接测量法具有方便操作、经济等优点，是目前应用最广泛的方法，为研究者提供了一个了解病人服药态度的机会[22]。

目前，国内外测量免疫抑制剂服药依从性的问卷很多，一项系统评价[23]和COMMIT 推荐免疫抑制剂药物依从性 Basel 评估量表（Basel Assessment of Adherence with Immunosuppressive Medication Scale，BAASIS)[5]

用于评估免疫抑制剂服药依从情况是可靠和有效的，该量表包含 4 个条目，测量过去 4 周移植受者服药依从性的 4 个方面，如未按时服药、未按剂量服药、漏服药、未连续性服药的情况。但由于该量表测量的时间段为病人过去4 周的服药情况，HSCT 病人服用免疫抑制剂的服药不依从行为较少发生，不利于捕捉病人的服药不依从行为[18]。尚雅彬等[24]使用该量表研究肝移植病人的服药依从性现状并验证其信效度，测得量表 Cronbach's α 系数为 0.697，重测信度为 0.964，其研究发现 57.6% 的病人服药依从性差，其中 45.4% 存在不按时服药现象。COMMIT 推荐的其他移植病人服药依从性评估工具有：免疫抑制剂治疗依从性测评工具（Immunosuppressant Therapy Adherence Instrument，ITAI）和简化依从性用药问卷(Simplified Medication Adherence Questionnaire，SMAQ)。

每种药物依从性评估方法都有优点和局限性，多种方法相结合可以相互取长补短，提高评价的准确性。目前，最常用的是问卷调查法和电子监测法或与血药浓度监测法相结合。Schafer-Keller 等[25]研究表明与电子监测相比，测量方法的组合、问卷调查和临床医生的判断产生了较高的敏感度。Gustavsen 等[26]证实，测量方法的组合和BAASIS 对肾移植随访中的不依从评估是最经济可行的。Whalley 等[27]提出服药依从性的测量需考虑以下因素：服药依从性的阶段(开始、实施和/或停止)、使用背景（临床实验、常规护理）、目的（观察性或干预性）、目标数据的可靠性或丰富性、病人的喜好和测量方法的实用性。不过，随着新方法的发展和改进，需要定期进行进一步的研究，以确定最佳的组合。

4 HSCT 病人服药依从性的影响因素

4.1 自身原因

4.1.1 年龄

目前，国内外多项研究结果均显示病人年龄与服药依从性密切相关，但结论不统一。Lehrer 等[9]对33例HSCT 病人使用问卷测量法分析服药依从性发现，唯一与药物依从性显著相关的社会人口学特征是年龄（P＝0.03），药物依从率随病人年龄的增加而显著增加（P＜0.05），年轻病人的依从性较老年病人差。Ice 等[8]研究表明只有年龄是药物依从性不佳的预测因素，年轻病人服药依从性差。Mumby 等[28]通过一项回顾性研究发现，病人服药依从性与年龄相关性无统计学意义。王莎莎等[29]调查肾移植病人服药依从性发现依从性，与年龄相关性无统计学意义。

4.1.2 性别

对于性别因素与服药依从性的关系存在争议。Mumby 等[28]对121 例HSCT 病人回顾性调查研究发现男性的服药依从性较女性低，可能因为男性从事更危险的健康行为和持有更危险的健康信念[30]，这可能会导致较差的依从性。Belaiche 等[31]的一项多中心横断面调查表明性别与服药依从性间无明显联系（P＞0.05）。章琳等[32]对肝移植病人服药依从性进行研究发现，性别对服药依从性的影响无统计学意义。

4.2 药物相关因素

Ice 等[8]的单中心横断面研究中发现，药物的价格和服药频次与服药依从性呈正相关，即药物价格越贵,依从性越差；服药频次越多，尤其是免疫抑制剂，病人依从性会大大降低。Belaiche 等[33]的研究也表明服药间隔时间越频繁，服药次数越多，药物依从性越差。有研究表明，多药联合使用、频繁更改调整用药、药物的副作用可导致服药不依从[32]。

4.3 其他影响因素

Coleman 等[33]通过半结构访谈发现，治疗的长期性和困难的护理过渡被认为是服药依从性的主要障碍，认识到药物治疗的好处和家长的参与是促进因素。Charra 等[34]研究发现病人药物相关知识缺乏、焦虑和抑郁评分高会导致病人服药依从性差。国内的一项对肝移植病人服药依从性研究中发现婚姻状况和服药提醒方式会影响病人的服药依从性[32]。

纵观国内外文献发现多种因素会影响病人的服药依从性，国外相关研究的影响因素更全面、具体，国内相关研究的服药依从性影响因素有许多未涉及，如药物副作用、服药频次、频繁的医嘱更改、焦虑、抑郁等方面。

5 小结

HSCT 病人服药依从性较低，直接影响病人的治疗效果，可导致并发症增多，死亡率提高，反复再入院，进一步加重经济负担。有研究认为移植后服药依从性的评估应成为移植后护理的常规组成部分[22]。因此，使用合适的工具定期评估HSCT 后病人的服药依从性至关重要，可以根据服药依从性的阶段进行分段测评，能更好地找到依从性差的原因，从而进行更有针对性的干预，从而提高病人的服药依从性，减少并发症的发生。