2014—2020年血液病伴中性粒细胞减少患者血流感染病原菌耐药性及预后因素分析

孟庆彩, 王卫红, 陈爱地, 王 哲, 田瑞卿, 杨胜春, 刘 晨

保定市第一医院 检验科,河北 保定 071000

血流感染(bloodstream infection,BSI)指病原微生物侵入血液循环,并在血液循环中生长繁殖、释放毒素和代谢产物而引起的严重感染性疾病[1]。BSI发病率在世界范围内呈逐年上升趋势。有研究报道,我国医院获得性BSI的发病率达5.7%,病死率达26.8%,严重危害患者身体健康[2-3]。BSI是血液病患者最常见的严重感染并发症之一,细胞毒性化疗导致的中性粒细胞减少是严重BSI最常见的危险因素之一[4]。中性粒细胞减少症为中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count,ANC)<0.5×109个/L,随着中性粒细胞计数减少,感染风险增加,并且随着中性粒细胞减少持续时间的延长,这种风险进一步增加[5]。细胞毒性抗肿瘤治疗会影响胃肠道黏膜的完整性,增加由于定植细菌或真菌易位引起的侵袭性感染风险[6]。血液病患者经常接受口服抗菌药物或广谱抗生素治疗,从而改变内源性微生物菌群,但这些患者的感染可能会迅速发展,导致不良结果[7]。因此,早期合理有效的抗菌药物治疗是控制BSI的关键。本研究针对河北保定市第一医院血液病伴中性粒细胞缺乏患者的BSI类型、病原菌分布、耐药情况及预后影响因素,为临床抗菌药物的合理使用提供依据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2014—2020年于本院治疗的血液病伴ANC缺乏且合并BSI的205例患者的临床资料,其中,男性115例,女性90例;年龄12～75岁,中位年龄42岁。根据BSI 30 d内患者的生存情况将其分为死亡组(n=32)与存活组(n=173)。纳入标准:(1)血液病患者外周血ANC<0.5×109个/L或预计48 h后ANC<0.5×109个/L;(2)BSI满足血培养阳性;(3)同一患者住院期间分离培养有重复菌株时仅纳入首次分离菌株。排除标准:(1)病原菌培养结果或临床资料不完整;(2)血培养结果污染;(3)合并其他系统肿瘤。BSI诊断标准:血培养分离出病原微生物或检测到病原体抗原均可确定为BSI。若血培养为常见皮肤定植菌,合并下列情况之一即可判断为BSI:(1)再次进行血培养,且至少两次培养出该菌株;(2)对于仅行单次血培养的患者,若临床症状符合BSI,接受该菌株敏感的抗菌药物治疗后临床症状得到改善。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集 血培养参照《全国临床检验操作规程》、《临床微生物实验室血培养操作规范》。根据血培养采血指征,在患者高热寒战时及抗菌药物使用前,用无菌采血法采集血液注入血培养瓶中,摇匀后立即送检。

1.2.2 菌种培养、鉴定及药敏试验 采用BACT/ACERT3D全自动血培养仪进行血培养,采用VITEK-2-Compact全自动微生物分析系统进行菌种鉴定和药敏试验,药敏试验结果判读折点标准参照美国临床和实验室标准化协会执行标准(M100S)。质控菌株为大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213、铜绿假单胞菌ATCC27853、粪肠球菌ATCC29212、嗜麦芽窄食单胞菌ATCC17666、腐生葡萄球菌ATCCBAA-750、白假丝酵母菌ATCC14053。

2 结果

2.1 患者基本情况 疾病分布:急性淋巴细胞白血病98例(47.8%),急性非淋巴细胞白血病55例(26.8%),淋巴瘤15例(7.3%),再生障碍性贫血9例(4.4%),慢性粒细胞性白血病8例(3.9%),地中海贫血6例(2.9%),骨髓增生异常综合征4例(2.0%),其他类型血液疾病10例(4.9%)。

2.2 BSI分类及继发感染部位 205例BSI患者中,原发性BSI 80例(39.0%),继发性BSI 125例(61.0%),其中,肺部感染75例(36.6%),上呼吸道感染12例(5.9%),皮肤软组织8例(3.9%),肠道3例(1.5%),胆道3例(1.5%),肛周2例(1.0%),阑尾炎2例(1.0%),合并多部位感染20例(9.8%)。

2.3 病原菌分布 共分离病原菌235株,其中,革兰阳性菌82株(34.9%),革兰阴性菌150株(63.8%),真菌3株(1.3%)。革兰阳性菌包括:葡萄球菌62株(26.4%),链球菌9株(3.8%),肠球菌11株(4.7%);葡萄球菌包括:金黄色葡萄球菌8株(3.4%),凝固酶阴性葡萄球菌54株(23.0%);凝固酶阴性葡萄球菌包括:人葡萄球菌35株(14.9%),表皮葡萄球菌11株(4.7%),其他凝固酶阴性葡萄球菌8株(3.4%)。革兰阴性菌包括:大肠埃希菌76株(32.3%),肺炎克雷伯菌30株(12.8%),铜绿假单胞菌20株(8.5%),嗜麦芽假单胞菌5株(2.1%),阴沟肠杆菌4株(1.7%),气单胞菌5株(2.1%),鲍曼不动杆菌3株(1.3%)。真菌3株(1.3%)均为热带假丝酵母菌。

2.4 病原菌耐药性分析 革兰阴性菌:大肠埃希菌对头孢唑林耐药率达88.2%,对哌拉西林、头孢呋辛、头孢曲松和复方新诺明耐药率达50.0%及以上;肺炎克雷伯菌对头孢唑林耐药率达90.0%;大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢替坦较敏感,对亚胺培南、美罗培南耐药性很低。铜绿假单胞菌对哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶较敏感,对左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星无耐药性。见表1。革兰阳性菌:人葡萄球菌对青霉素、红霉素耐药率达100.0%,对苯唑西林耐药率达82.9%。金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率达100.0%,对苯唑西林耐药率达25.0%,对红霉素耐药率达37.5%。屎肠球菌对青霉素耐药率达54.5%,对克林霉素耐药率达81.8%。主要革兰阳性菌对万古霉素和利奈唑胺均敏感。见表2。

表1 主要革兰阴性菌耐药情况/株(百分率/%)

表2 主要革兰阳性菌耐药情况/株(百分率/%)

2.5 影响患者预后的危险因素分析 单因素分析显示,年龄、感染性休克、白蛋白、血小板和感染菌株比例比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。将以上因素纳入多因素Logistic回归分析显示,年龄、感染性休克、白蛋白和血小板为影响患者预后不良的危险因素(P<0.05)。见表4。

3 讨论

血液病患者自身免疫功能降低,经过大剂量化疗药物及糖皮质激素的治疗后其自身免疫功能进一步降低;另外,化疗药物的治疗可导致中性粒细胞减少或缺乏,更容易发生BSI,其中,细菌性BSI是常见且严重的并发症,若不及时处理,将造成较高的病死率[8]。同时,BSI进展迅速,病情凶险,应高度重视。

在本研究中,患者感染部位以呼吸道为主,可能为接受化疗后造成的呼吸道黏膜损伤,或与空气、飞沫传播有关。BSI分离的菌株以革兰阴性菌为主,占60.4%,主要为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,革兰阳性菌占34.9%,以葡萄球菌为主,此结果与国内研究报道[9]相一致。凝固酶阴性葡萄球菌是革兰阳性菌中较常见的低毒力条件致病菌,可引起泌尿生殖道、呼吸道、腹腔等多个部位的感染[10]。本研究结果显示,革兰阳性菌感染率虽有所降低,但凝固酶阴性葡萄球菌,尤其是人葡萄球菌有逐渐增加的趋势,可能与侵入性操作增加有关,如经外周静脉置入中心静脉导管的应用[11]。

本研究结果显示,革兰阴性菌中,大肠埃希菌头孢唑林耐药率达88.2%,肺炎克雷伯菌对头孢唑林耐药率达90.0%;二者对哌拉西林/他唑巴坦、头孢替坦较敏感,对亚胺培南、美罗培南耐药性很低;铜绿假单胞菌对哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶较敏感,对亚胺培南、美罗培南耐药性较低。革兰阳性菌中,人葡萄球菌和金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率达100.0%,对苯唑西林耐药率分别达82.9%、25.0%;主要革兰阳性菌对万古霉素和利奈唑胺敏感率达100.0%。本研究分析检出大肠埃希菌3.9%对亚胺培南或美罗培南耐药,肺炎克雷伯菌3.3%对美罗培南耐药(即耐碳青霉烯类的肠杆菌科细菌);铜绿假单胞菌10.0%对亚胺培南或美罗培南耐药(即耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌)、人葡萄球菌82.9%和金黄色葡萄球菌25.0%对苯唑西林耐药(即耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),尤其是凝固酶阴性葡萄球菌对苯唑西林耐药率较高。因此,结合本院的病原菌耐药监测数据,对于有耐药菌感染史或耐药菌定植的重症患者,应采用降阶梯治疗策略,首先选择碳青霉烯类抗生素或抗假单胞菌β内酰胺类抗生素联合氨基糖苷类抗生素或喹诺酮类抗菌药物,从而可以覆盖多重耐药革兰阴性菌;有革兰阳性菌严重感染风险患者应及时给予糖肽类抗生素及恶唑烷酮类抗生素,从而控制感染,减少耐药菌的产生和传播。

本研究Logistic多因素回归分析显示,年龄增加、感染性休克、白蛋白降低和血小板减少为影响患者预后不良的危险因素(P<0.05)。随着年龄的增加,机体的免疫功能逐渐降低,防御能力减弱,各个器官生理性衰退,因此,较年轻人更容易感染,可采用多种抗菌药物联合治疗,避免感染加重[12]。感染性休克发生时全身有效循环血量明显降低,各组织和器官血流灌注不足,后期会发生多器官功能衰退,严重影响患者预后。因此,在感染早期应尽快明确感染原因,及时进行抗感染治疗。同时,白蛋白水平降低也是增加患者感染的常见风险,增加白蛋白水平可增强患者的抗感染能力。有研究报道,血小板参与血液病患者感染时的炎症反应,并与患者的严重程度有关,并且血小板输注治疗血液病患者具有较好的疗效[13]。因此,在临床上应及时发现影响患者预后的危险因素,并采取有效措施。

综上所述,血液病并中性粒细胞缺乏患者住院期间BSI发生率高,以革兰阴性菌为主,应在及时评估感染部位、感染细菌及耐药等因素的基础上,结合当地病原菌的分布及耐药情况,早期经验性给予有效的抗菌药物治疗,重视影响预后的危险因素,积极采取相应措施。定期总结分析BSI患者的流行病学资料,关注感染病原菌的耐药性变迁,指导抗菌药物的有效使用。