急性重症胰腺炎

黄园园，龚 攀，田 力

中南大学湘雅三医院消化内科（长沙 410013）

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的基础上进一步发展，引起全身多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的一种疾病。SAP 早期常因SIRS 导致呼吸、循环、肾功能衰竭、肠道功能障碍和腹内高压，中后期常合并胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocyst，PPC）、胰腺包裹性坏死（walled-off necrosis，WON）、急性胰周液体积聚及急性坏死物积聚等胰腺局部并发症。约20%～40%的SAP 患者会出现胰腺感染和胰周坏死，无菌性坏死的死亡率为 19.8%，若坏死组织并发感染，死亡率将高达35.2%[1]。因此，SAP 备受医务人员关注，疾病相关研究也不断深入且取得了一系列突破性进展。本文就SAP 的病因学、发病机制、临床诊断、病情评估及临床治疗的最新进展作一综述。

1 病因学及发病机制

SAP 与AP 的病因一致，主要包括胆结石、酗酒、药物、医源性、高钙血症、感染、遗传学、自身免疫疾病和创伤等[2]。研究表明，全球AP 最主要的病因均为胆结石，西方国家第二大病因为酗酒，我国则为高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）[3-4]。近年来，内镜技术日益成熟，临床应用逐渐增多，内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）以及腹部手术等造成的医源性AP 发病率逐年上升。

SAP 的发病机制尚未完全阐明，除了炎症代谢产物损伤和微生物毒素作用外，还包括胰蛋白酶原异常激活、钙超载、线粒体功能障碍、自噬受损和内质网应激等。近期研究表明，腺泡细胞中的组织蛋白酶B 可能通过激活NLRP3 炎症小体，加剧胰腺组织的损伤和炎症反应，进而诱导caspase-1 的激活，启动细胞焦亡而加重SAP[5]。新型炎症介质高迁移率族蛋白-1 介导AP 相关的中性粒细胞胞外陷阱激活和促炎因子反应，随后产生IL-1β 诱导AP[6]。miRNA 测序发现HTG 会通过诱导甾醇调节元件结合转录因子1c/miR-153信号转导的持续失调来阻碍胰腺再生[7]。这些发现为SAP 提供了潜在的治疗靶点和治疗策略。

2 临床诊断及病情评估

2.1 临床诊断

临床诊断SAP，需在满足AP 诊断标准的前提下，伴有持续性（＞48 h）器官功能衰竭（单个或多个器官）。AP 的临床诊断通常需要满足以下3 项中的2 项：①持续性上腹部疼痛;②血清淀粉酶和（或）脂肪酶浓度高于正常上限值 3 倍；③腹部影像学检查结果显示符合急性胰腺炎的影像学改变[8]。基于改良Marshall 评分系统，器官功能衰竭的定义为任何器官评分≥2 分（表1）。

表1 改良Marshall评分系统的评分内容Table 1.Contents of modified Marshall scoring system

2.2 病情评估

目前，已有多种评分标准用于评估SAP 患者的病情，最常用的是RAC 分级。在RAC 分级中，建议使用改良Marshall 评分系统识别器官功能衰竭。其他评分系统也可用于预测SAP 病情的严重程度并指导早期治疗，主要包括急性生理和慢性健康评估Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、Ranson 标准、改良CT 严重指数（Modified CT Severity Index，MCTSI）和床旁严重指数（Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis，BISAP）[9]。

基于腹内压（intra-abdominal pressure，IAP）和体重指数（body mass index，BMI）的新模型在SAP 的预测和评估中也体现出了明显优势。该模型通过单变量分析评估IAP 和 BMI 与AP 严重程度之间的关联，并通过逐步选择回归变量创建了将IAP 和 BMI 的变化结合起来评估AP 严重程度的回归方程[10]。有研究发现，较APACHE Ⅱ、BISAP、MCTSI 及Ranson 标准相比，使用基于IAP 和BMI 的新模型预测和评估SAP 时具有更高的灵敏性、特异性和准确性[11]。

双能CT（dual-energy CT，DECT）可能在评估SAP 中发挥重要作用。DECT 利用物质对射线吸收特征不同的特点，通过两套X 射线球管系统和两套探测器系统同时采集人体图像，使不同物质在图像上呈现出不同的色彩，其应用主要基于衍生的多个数据集，包括碘密度图、虚拟单能或虚拟平扫以及物质分解图像。有研究表明，当DECT衍生的碘密度图中碘密度阈值≤1.63 mg/mL 时提示为SAP 的敏感性为81.3%，特异性为77.1%[12]。但目前研究样本量较小，仍需更多大样本、多中心的研究进行深入探讨。

随着人工智能（artificial intelligence,AI）的发展，AI 技术通过对患者的基本信息，如年龄、性别、BMI、病因、血尿素氮、肌酐水平等进行分析，在SAP 的评估中发挥着重要作用。一项纳入1 334 例患者的研究表明，AI 技术在亚特兰大严重程度评估、ICU 需求和一个月内总体生存率的早期评估中的准确率分别为88.20%、98.25%、92.77%[13]。机器学习预测模型在预测AP 的严重程度、并发症、死亡率、复发和手术时机方面也显示出较高的准确性[14]。但现有研究仍存在质量较低、数据来源不明确等问题，仍需对AI 系统的实际效果和模型性能进行进一步研究，以开发高质量的AI 预测模型并在临床上广泛应用。

3 临床治疗

3.1 液体复苏治疗

立即进行液体复苏治疗是SAP 发病24 h 内的关键步骤，及时进行液体复苏可以纠正第三间隙容积减少和组织灌注不足的问题，抵消炎症级联反应引起的胰腺和全身微循环损伤[15]。液体复苏的目的是将心率维持在＜120 次/min，尿量＞0.5 mL·kg-1·h-1，如果可以进行无创连续动脉压测量，则将平均动脉压维持在65～85 mmHg，血细胞比容维持在35%～44%。在国际胰腺协会（International Association of Pancreatology，IAP）和美国胰腺协会（American Pancreatic Association，APA）2013 年制订的指南中建议以5～10 mL/kg/h 的速度给予林格氏乳液以达到液体复苏的目的[16]。美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）2018年提出的指南中也同意早期液体复苏治疗，但未明确指出补液量和补液类型[17]。最近一项纳入249 名患者的随机对照试验结果显示，20.5%接受积极液体复苏和6.3%接受中度液体复苏的患者出现了液体超负荷，其中，接受积极液体复苏的患者液体超负荷的概率更高[18]。因此，临床治疗中，需根据患者具体情况制定个体化的液体复苏方案，避免因液体输入过多而发生循环容量超负荷等并发症。

3.2 抗生素使用

SAP 患者有治疗性和预防性两种使用抗生素的方式，根据IAP/APA、AGA 以及中华医学会等权威机构制订的指南，SAP 患者治疗性使用抗生素均是统一的，即当SAP 并发感染时，应根据患者情况合理使用抗生素。然而，在预防性使用抗生素方面仍存在争议[19]。早期研究发现，预防性使用抗生素可以降低SAP 患者非胰腺感染的发生率[20]。但最近研究表明，预防性使用抗生素不能减少胰周或胰腺感染的发生，还可能增加多重耐药菌及真菌感染的概率[21]。一项纳入10项随机对照试验涉及701 名SAP 患者的研究发现，预防性使用抗生素并不能减少感染性并发症和胰腺坏死的发生，也未降低患者的病死率[22]。IAP/APA、AGA 以及世界急诊外科学会（World Society of Emergency Surgery，WSES）指南均不推荐预防性使用抗生素[16-17,23]。

3.3 疼痛管理

急性上腹部剧烈疼痛是SAP 的主要症状之一，因此疼痛管理对于SAP 的治疗十分重要。但目前各指南尚未对SAP 的疼痛管理提出明确的治疗策略[24]。阿片类药物是临床上最常用于缓解SAP 疼痛的药物。但已有动物实验表明，吗啡会加重AP 的严重程度，并且抑制神经再生[25]；可待因也被认为是胆囊切除术后AP 患者的危险因素[26]。非甾体类抗炎药可用于SAP 患者临床镇痛，但由于其具有肾毒性，故其应用也受到了限制[27]。一项多中心回顾性、观察性分析表明，接受硬膜外镇痛的SAP 患者在30 d 内的死亡率低于未接受硬膜外镇痛的患者[28]。临床上对SAP 患者疼痛有多种不同治疗方式，在实际应用过程中，应根据患者实际情况谨慎选择。

3.4 营养支持治疗

SAP 会诱发机体严重代谢亢进状态，伴随脂肪分解、蛋白质分解、胰岛素抵抗和体重减轻，并且会因营养不足和感染而加剧[29]，因此需对SAP 患者进行营养支持。在胃肠功能耐受的情况下，应尽早开展经口或肠内营养，对于不能经口进食的患者来说，肠内营养的效果优于肠外营养[30]。目前有观点认为，早期肠内营养可以增加抗氧化活性、调节炎症反应并且可以降低MODS 的风险[31]。SAP 患者应在24～48 h 内开始肠内营养，以防止肠道屏障功能障碍、运动障碍和感染并发症，早期肠内营养还可以缩短住院时间、减少住院费用[32-33]。根据欧洲临床营养与代谢学会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南以及目前“无胰腺休息”理论，SAP 患者进行肠内营养时首选鼻胃管，与鼻胃管相比，鼻空肠管的插入更加复杂困难且通常需在内镜指导下进行，故鼻空肠管多用于胃出口梗阻的SAP 患者[34-35]。

3.5 手术治疗

3.5.1 内镜手术治疗

SAP 患者明确病因后应及时针对病因进行治疗，如存在胆结石者，应及时取石解除梗阻。ERCP 是胆总管结石首选治疗方式，主要有ERCP基础上内镜下乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）和内镜下乳头状气囊扩张术（endoscopic palillary balloon dilatation，EPBD）。有研究表明，以上两种方法的取石成功率均可达99%以上，对于直径≤10 mm 的结石，EPBD 的出血风险明显小于EST，因此直径≤10 mm 的结石首选EPBD[36]。对于存在主胰管结石的患者，如结石直径≤5 mm，可通过胰管造影和常规取石术进行治疗，结石较大时则需要进行体外冲击波碎石或胰管镜联合导管内碎石术治疗。胰腺分裂是一种先天性解剖异常，部分胰腺分裂患者可因背侧的胰腺分泌物排泄障碍导致导管内压增加而诱发SAP，对于此类患者，可考虑副乳头内镜治疗[37]。当SAP 患者ERCP 手术失败，存在严重胰管阻塞或胰管断裂时，可采用超声内镜（endoscopy ultrasound，EUS）引导的胰管引流（endoscopic ultrasound-guided pancreatic duct drainage，EUSPDD）[38]。临床常用的EUS-PDD 术式主要有两种，即应用会师技术经十二指肠乳头和胰肠吻合口引流术（EUS-guided rendezvous，EUS-RV）和直接经胃或肠壁引流术（EUS-guided transmural drainage，EUS-TMD）。EUS-RV 是指经过穿刺点从胰管上端向下端方向穿过狭窄段，通过乳头或吻合口进入肠腔，从而指导和辅助内镜下逆行建立引流道并植入支架；EUS-TMD 是指经胃或肠与主胰管之间直接建立引流道并植入支架，支架远端指向胰头者称顺行支架植入，指向胰尾者称逆行支架植入。有研究表明，EUS-PDD 的技术成功率为92.5%，临床成功率为87.5%[39]。

SAP 患者合并感染性胰腺坏死时病死率明显增加，因此，积极治疗感染性胰腺坏死成为降低SAP 病死率的关键[40]。目前首选“step-up”升阶梯干预策略，即先进行穿刺引流，效果不佳者再依次进行视频辅助清创和开腹手术[41]。Lancet刊载的一项荷兰多中心随机对照临床研究结果显示，内镜下“step-up”升阶梯策略与微创外科“step-up”升阶梯策略在主要并发症发生率和病死率方面差异无统计学意义，但是内镜下“stepup”升阶梯策略在胰漏发生率以及住院时间方面显示出优势[42]。

内镜下经腔内引流术（endoscopic transmural drainage，ETD）主要用于胰腺和（或）胰周PPC或WON 合并感染、未合并感染但伴有持续不适症状、CT 或EUS 显示病灶与胃或十二指肠距离＜1 cm 且无凝血功能异常等手术禁忌证的患者。最新AGA 指南推荐当确诊坏死组织合并感染时需进行坏死组织引流，但对实施引流的具体时机并未具体限定[43]。临床引流常用的支架类型为双猪尾塑料支架（double pigtail plastic stent，DPPS）和自膨式金属支架（self-expandable metallic stent，SEMS）。DPPS 多用于PPC 引流，但口径较小且容易阻塞和发生感染，故已被口径更大的SEMS取代。SEMS 可用于PPC 和WON，尤其适用于坏死物成分较多的WON，主要并发症是出血，目前临床上常用的SEMS 为新型双蘑菇头金属支架（lumen-apposing metal stent，LAMS），LAMS现已成为ETD 的首选。一项纳入国际多中心、大样本的回顾性研究对DPPS 和LAMS 治疗有症状PPC 的疗效进行比较，结果显示LAMS 的临床成功率较DPPS 高，经皮干预的需求少，且不良事件的发生率低[44]。LAMS 的最佳拔管时间为置入后3 周～2 个月，留置时间过长会导致支架包埋[45]。HOT-AXIOS 电切引流支架置入术是基于LAMS 发展而来的国际最新内镜介入技术之一，该技术利用支架在消化道与PPC 之间建立透壁跨腔引流，可以连续进行电切穿刺释放支架，仅数分钟便可完成内镜操作。HOT-AXIOS 电切引流支架置入术适应证为直径＞6 mm 的PPC 和直径＞6 mm 且液体含量≥70%的WON，主要并发症有出血、穿孔、疼痛和感染等[46]。由于HOTAXIOS 电切引流支架置入术在我国刚上市不久，国外也尚未广泛开展，因此需要更多多中心、大样本的研究对其临床应用进行深入探讨。

内镜下坏死组织清除术主要适用于初查EUS即发现WON 内固体成分＞40%或者ETS 后，病程＞4 周、囊腔内固体成分无法充分液化或粘连严重无法引出的SAP 患者，需根据患者具体情况选择合适术式。根据AGA 2020 年指南，手术时机应推迟至病程＞4 周，以降低患者死亡率和相关术后并发症[43]。常用的内镜下坏死清除术可分为直接内镜下坏死清除术和经皮内镜下坏死清除术。目前，已有经皮支架辅助内镜下坏死组织清除术治疗胰腺坏死组织感染的成功病例，对多个案例进行分析得出其技术成功率和临床成功率均较高，但其技术优势仍需更大范围的研究来证明[47]。

3.5.2 外科手术治疗

目前SAP 患者外科治疗也以“step-up”升阶梯策略为主要策略。“one-step”一步法策略是指部分患者不需引流或无法引流时，可直接行腹腔镜坏死清除术（laparoscopic pancreatic necrosectomy，LPN）。近期一项关于“one-step”一步法策略LPN 的研究表明，相较于经典的“step-up”升阶梯外科手术策略，“one-step”一步法策略腹腔镜手术同样安全、有效，且能进一步缩短住院时间[48]。有观点认为，若SAP 患者有大量坏死合并出血、感染、脓毒血症、梗阻等并发症，需要跨越常规“step-up”升阶梯模式进行“step-jump”跨阶梯式外科干预治疗策略[49]。因此，在临床实践过程中，需对患者病情准确评估以制定合适治疗方案。

4 结语

近年来，SAP 发病率逐渐增加且患者死亡率较高。本综述对SAP 病因学、发病机制、临床诊断、病情评估及临床治疗的最新进展进行了论述。对于SAP 患者治疗过程中存在争议的观点仍需更多临床研究加以论证。SAP 的诊治过程中需要做到准确评估病情、多学科共同协作以及制定个体化治疗方案，才能有效互补，降低SAP 患者的疾病和经济负担，提高患者生存率和生活质量。