基于清热利湿益气补肾法的中西医结合治疗糖尿病肾病患者的疗效研究*

秦皇岛军工医院

陈海超 佟成成 丛中英 王 雯 李 倩 赵香君 郑 莹(秦皇岛066000)

提要 目的：研究基于清热利湿益气补肾法的中西医结合治疗糖尿病肾病(DN)患者的疗效。方法：选取2019年5月至2022年5月诊治的122例DN患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组(予以尿毒清颗粒联合达格列净治疗)与对照组(予以达格列净治疗)，各61例，对比2组中医证候积分、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、估算肾小球滤过率(eGFR)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)、miR-21、TLR4、NF-κB mRNA。结果：治疗前，2组肢体浮肿、神疲乏力、口渴多饮等中医证候积分、Scr、BUN、eGFR、SOD、ROS、MDA、miR-21、TLR4、NF-κB mRNA比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的中医证候积分、Scr、BUN、ROS、MDA、miR-21、TLR4、NF-κB mRNA低于对照组，而eGFR、SOD高于对照组(P<0.05)。结论：基于清热利湿益气补肾法的中西医结合治疗DN患者的疗效较好，尿毒清颗粒联合达格列净治疗DN不仅能降低氧化应激及miR-21、TLR4/NF-κB，并且能改善肾功能。

糖尿病肾病(DN)为临床常见的微血管并发症之一。经流行病学[1]调查，该病已成为终末期肾病(ESRD)的首要发病原因。目前临床对于DN发病机制尚未完全阐明，认为它的出现可能与代谢紊乱、炎症反应、肾小球血流动力学改变等因素有关。也有相关文献[2]表示，氧化应激反应参与了DN的发生发展。现阶段，临床对于该病常采用药物治疗，譬如达格列净，通过使钠、葡萄糖不被肾重吸收而发挥改善肾功能作用。但在临床实践中，单纯采用该药物治疗，疗效可能欠佳。中医中药作为一种重要的治疗方法，注重个体化治疗和整体调理，已经在DN的治疗中展现出一定的优势。清热利湿益气补肾法作为中医的经典治则之一，强调通过调整体内阴阳平衡、湿热代谢和气血循环，达到促进肾功能恢复和控制DN进展的目的。中药尿毒清颗粒已用于DN的治疗，但在疗效及其作用机制方面尚需进一步探讨与验证。据此，本研究选取122例DN患者作为研究对象，通过尿毒清颗粒联合达格列净治疗61例DN患者的疗效及对患者氧化应激及miR-21、TLR4/NF-κB的影响，探讨中西医结合治疗DN的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2022年5月诊治的122例DN患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，各61例。观察组中，男性30例，女性31例；年龄48～72岁，平均(57.52±5.25)岁；糖尿病病程5～12年，平均(8.23±1.45)年；收缩压(144.25±24.95) mmHg，舒张压(87.96±12.32)mmHg。对照组中，男性29例，女性32例；年龄49～72岁，平均(57.56±5.28)岁；糖尿病病程6～12年，平均(8.27±1.50)年；收缩压(144.31±24.87)mmHg，舒张压(87.99±12.30)mmHg。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 西医诊断标准 糖尿病诊断标准：符合世界卫生组织(WHO)1999年[3]制定的2型糖尿病诊断标准。DN诊断标准：符合“糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南”[4]中关于DN诊断标准，属Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期，3个月内持续2次尿微量蛋白>300 mg/24 h，24 h尿总蛋白≥0.5 g。

1.3 中医诊断标准 符合《糖尿病肾病病证结合诊疗指南》[5]中关于脾肾两虚、浊毒瘀阻证诊断标准，主症见肢体浮肿、神疲乏力、口渴多饮，次症见腰膝痠痛、纳减便溏、皮肤瘀斑，舌质紫黯或有瘀斑、舌苔白腻，脉沉细。主症兼具任意2项次症，并结合舌脉即可确诊。

1.4 纳入及排除标准 (1)纳入标准：①经临床确诊为DN，接受住院治疗；②糖尿病病程≥5年；③存在蛋白尿、高血压等临床特征；④认知功能正常；⑤既往未接受过尿毒清颗粒或达格列净药物治疗。(2)排除标准：①有急性心脑血管病；②患有恶性肿瘤；③精神意识障碍；④因外伤、肾炎或心力衰竭引发的肾功能不全。

1.5 方法 2组患者均予以常规治疗，如予以低盐、低蛋白、低胆固醇、低脂肪饮食，并予以缬沙坦160 mg/d、阿托伐他汀钙10 mg/d、拜阿司匹林0.1 g/d等药物治疗。

1.5.1 对照组：在常规治疗的基础上予以达格列净治疗，剂量5 mg/次，1次/d，清晨空腹状态下服用。

1.5.2 观察组：在对照组治疗的基础上予以尿毒清颗粒治疗，尿毒清颗粒(大黄、黄芪、白术、茯苓、川芎、丹参) 0.5 g/次，3次/d。

1.5.3 疗程：2组患者均连续治疗12 w。

1.6 评价指标

1.6.1 中医证候积分：于治疗前和治疗12 w后参照《中药新药临床研究指导原则》[6]评估肢体浮肿、神疲乏力、口渴多饮等主症，依据无、轻、中、重计0、2、4、6分。

1.6.2 实验室指标：于治疗前和治疗12 w后采集患者静脉血5 mL，经3 000 r/min离心10 min取上清液，采用Beckman全自动生化分析仪测定血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)；采用改良MDRD公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)；采用化学比色法测定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)，试剂盒购于南京建成生物工程研究所；采用ABI 7500型实时荧光定量PCR仪检测miR-21、TLR4、NF-κB mRNA，依据2-△△ct法计算miR-21、TLR4、NF-κB mRNA相对表达量。

2 结果

2.1 2组中医证候积分情况 治疗前，2组肢体浮肿、神疲乏力、口渴多饮等中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的中医证候积分低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 2组中医证候积分情况比较 (n=61，分，

2.2 2组肾功能情况比较 治疗前，2组患者Scr、BUN、eGFR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的Scr、BUN低于对照组，而eGFR高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 2组肾功能情况比较

2.3 2组氧化应激反应情况比较 治疗前，2组SOD、ROS、MDA比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的SOD高于对照组，而ROS、MDA低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 2组氧化应激反应情况比较

2.4 2组miR-21、TLR4、NF-κB mRNA表达情况比较 治疗前，2组miR-21、TLR4、NF-κB mRNA比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的miR-21、TLR4、NF-κB mRNA低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 2组miR-21、TLR4、NF-κB mRNA情况比较

3 讨论

DN是糖尿病患者常见的严重并发症之一，其发病率逐年上升，给患者的生活和健康带来了严重的威胁[7]。中医中药治疗以其独特的治则和治法在DN的防治中展现出一定的优势，而西医药也以其药物治疗和康复护理手段为DN的患者带来了希望。因此，中西医结合治疗成为一种有潜力的治疗策略，被广泛应用于DN的临床实践中。清热利湿益气补肾法作为中医中药治疗DN的经典治则之一，强调调整体内的阴阳平衡、湿热代谢和气血循环等方面，通过促进肾功能的恢复和调理整体的健康状况来控制DN的发展。中医中药治疗的特点是个体化，注重整体调理，不仅关注病变器官的治疗，更注重调节整个身体的平衡和功能。现代医学治疗DN主要包括药物治疗和康复护理，例如使用降糖药物、抗高血压药物和利尿剂等来控制血糖和血压，减轻肾脏的负担。此外，康复护理也起着重要的作用，包括控制饮食、进行适当的运动、监测生活习惯等，从而帮助患者更好地管理DN并提高生活质量。

其次，随着临床对DN发病机制的进一步研究，发现糖代谢紊乱所引起的氧化应激在DN发生发展中具有重要作用。可能是通过促使肌体氧化能力超过抗氧化能力而引起肾组织氧化损伤。故而有学者提出抗氧化治疗，通过改善DN患者氧化应激反应，达到减轻肾组织氧化损害和保护肾功能的目的。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，针对其作用机制分析，发现该药物是通过非胰岛素依赖机制来控制血糖水平，如作用于肾小管上皮细胞而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，同时也能通过干扰P65磷酸化水平而调节下游靶基因活性，并在其作用下减轻炎性反应和缓解肾组织损伤[8-9]。在本研究结果中可见，予以达格列净治疗的对照组，其Scr、BUN、eGFR等肾功能指标较治疗前明显降低，提示达格列净治疗有利于改善肾功能。但笔者在临床实践中发现中西医结合更有助于提高治疗效果，加大对肾功能的进一步改善。

中医学将DN纳入“尿浊”“水肿”等范畴，并认为它的出现可能与脾肾两虚、浊毒瘀阻等病机具有密切关联[10]。当病位在肾，久病伤肾阳，而脾与肾同源，在其影响下脾失运化，引起水液代谢障碍，使肌肤肿胀，并无法运化水湿，致痰浊聚集、气血运行不畅，久之血液瘀滞[11]。故而认为该病治疗应以补益脾肾、利水消肿为主要方针。如尿毒清颗粒，具有健脾益肾、降浊利湿、活血化瘀之效[12]。其药方中大黄，《本经逢原》言其行瘀血、通积滞；黄芪，《本草汇言》言其入少阳，可补营卫之气；白术，《药鉴》称其能补脾肺之气；茯苓健脾益胃、利水渗湿；川芎，《本草纲目》言其能破瘀蓄、通血脉、解结气；丹参活血、祛瘀。诸药配伍，可驱邪扶正、疏通三焦，驱浊升清，并以益气活血为辅，进而改善脾肾两虚、浊毒瘀阻，实现标本同治目标。上述已说到中西医结合更有利于提高治疗效果，故此在达格列净治疗的同时予以尿毒清颗粒，研究结果显示，予以尿毒清颗粒联合达格列净的观察组，其肢体浮肿、神疲乏力、口渴多饮等中医证候积分较单独予以达格列净治疗的对照组改善更为明显，证实了两者联合的有效性及可靠性。同时也说明尿毒清颗粒联合达格列净有利于减轻临床症状和提高临床疗效，可以通过不同的途径调控氧化应激反应和炎症反应，减轻肾脏损伤和DN的进展。首先，尿毒清颗粒具有清热解毒的作用。在DN的发展过程中，高血糖状态引起体内热毒的积聚，对肾脏造成损害。尿毒清颗粒中的一些草药成分，如黄芩、黄连等，具有清热解毒的功效，能够清除体内的热毒物质，降低炎症反应，减轻对肾脏的伤害。其次，湿邪在中医理论中指的是体内湿气的积聚。DN患者常伴有水肿和湿气困滞的症状，茯苓、猪苓等具有利湿的功效，可以促进体内湿气的排出，改善微循环，减轻水肿症状，并有助于降低尿毒物质的积聚。第三，尿毒清颗粒具有益气补肾的作用。DN的发展过程中，肾脏功能逐渐受损，肾气不足，党参、黄精等具有益气补肾的功效，能够补充肾脏所需的气血营养，提高肾脏的功能和抗病能力，从而减缓DN的进展。第四，尿毒清颗粒具有调节氧化应激和炎症反应的作用。DN的发展过程中，氧化应激和炎症反应的增加会导致肾脏组织的损伤。尿毒清颗粒中的一些活性成分，如黄芪、丹参等，具有抗氧化和抗炎作用。可以抑制氧化应激反应和炎症反应的过程，减轻肾脏组织的损伤，并促进肾脏的修复和再生。而达格列净通过抑制DPP-4酶的活性，降低肾小管上皮细胞的炎症因子释放，减少炎症反应的发生，同时会在一定程度上增加血中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)浓度。促进胰岛素的分泌，并改善肾小球的功能，从而提高GFR，减轻肾脏负担。从而抑制氧化应激反应的发生。这有助于减少肾脏组织的氧化损伤，维护肾脏功能的稳定。

另外，氧化应激参与了DN的发生发展。其中，SOD、ROS、MDA均为反映氧化应激反应的特异性指标。ROS由线粒体产生，在正常情况下，其含量较低，但受糖脂代谢紊乱的影响，其水平显著升高，并通过引起肌体过氧化反应，增加肾脏负担[13]；MDA为脂质过氧化产物之一，即在脂质过氧化反应下大量产生，当氧自由基触发细胞膜上多不饱和脂肪酸，则会引起脂质过氧化反应，导致其表达上调[14]。有相关研究[15]表示，MDA表达随肌体组织损伤程度而改变。SOD是一种活性物质，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质，譬如氧自由基，通过降低其表达，防止肌体损伤[16]。在本研究结果中可见，观察组治疗后的SOD高于对照组，而ROS、MDA低于对照组，提示尿毒清颗粒联合达格列净治疗有利于减轻患者氧化应激反应，究其原因分析可能与尿毒清颗粒的加用有关。现代药理学研究指出，大黄、丹参具有抑制细胞因子和改善氧化应激作用[17]；黄芪具有调节免疫和减轻纤维生成作用；川芎具有清除氧自由基作用[18]；白术具有抗菌、提高免疫功能作用。在上述药理作用下，观察组miR-21、TLR4、NF-κB mRNA显著低于对照组，其中，miR-21为miRNA家族的重要成员，在正常情况下，其含量较低，但受高血糖影响，能导致其表达上升，而miR-21高表达是一种代偿性反馈机制，能通过拮抗TGF-β/smad信号通路参与肾间质纤维化损伤过程；同时miR-21过表达也能通过抑制磷酸酶张力同系物的mRN和蛋白表达，促进蛋白激酶/磷酸酶张力同系物活性，使肾系膜细胞肥大和系膜基质沉积；故而临床常将其作为反映肾纤维化损伤的标志物。TLR4为TLRs家族重要成员，其水平的上调能通过促使NF-κB 激活和核转移，诱导白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α等炎性因子大量表达而参与肌体免疫炎症反应。据临床研究发现，在TLR4、NF-κB 等因子刺激下炎症反应能进一步增强胰岛素抵抗及肾组织损害。而上述结果说明两者联合治疗对减轻肾间质损伤和单核细胞功能紊乱效果更为显著。

综上所述，基于清热利湿益气补肾法的中西医结合治疗DN患者的疗效显著，尿毒清颗粒联合达格列净治疗DN不仅能降低氧化应激及miR-21、TLR4/NF-κB，并且能改善肾功能。