特发性青少年骨质疏松症发病机制与治疗方法的研究进展

李 欣，鲁红云

[1.暨南大学附属珠海医院（珠海市人民医院）内分泌代谢科，广东 珠海 519000；2.暨南大学医学部，广东 广州 510632]

骨质疏松症（osteoporosis, OP）是一种以骨微观结构退化、骨量减少、骨密度下降为特征，且易发生骨折的全身性骨骼疾病。OP可分为继发性与原发性两种类型，前者多与肿瘤、血液系统疾病及过量使用糖皮质激素等有关，后者可细分为成骨不全与特发性青少年骨质疏松症（idiopathic juvenile osteoporosis, IJO）[1]。IJO多发生在发育期，即8～12岁期间，IJO患病率无性别差异，主要症状为背部疼痛、行走困难、长骨骨折等，经X线检查可见长骨的椎骨和干骺端受压等表现[2]。目前关于IJO尚无明确的发病原因，该疾病较为罕见，且全国病例报道较少，其可参考OP。有报道指出，OP患者可出现骨密度（BMD）下降或诱发严重残疾等问题，而IJO也可能与BMD有关[3]。基于此，现就IJO的发病机制、临床表现及诊断、治疗方法进行综述，为今后临床治疗IJO提供理论指导。

1 发病机制

1.1 遗传学机制 完整的层级结构，足够的刚度与韧性是骨骼承载外力的重要基础。在维持骨强度方面，骨吸收、骨形成的不断重复和时空偶联具有重要作用，该过程也被称为“骨重建”。青少年处于生长发育阶段，骨形成、骨吸收处于正平衡状态，骨量逐渐增加，并在某一阶段达到骨峰值。遗传因素可影响骨骼大小、峰值骨量、微结构与内部特性等，既往研究显示，IJO患者的骨量调节可能与多种基因的遗传变异有关[4]。ROULEAU等[5]经基因测序发现，与成年患者比较，儿童致病变异频率更高，常见于低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）、Ⅰ型胶原α1链（COL1A1）、Ⅰ型胶原α2链（COL1A2）。 MAN等[6]报告了1例男性患者，其骨钙素水平偏低，母亲有骨折家族史、OP病史，同时伴有多发性特发性非椎体脆性骨折病史，个体基因检测结果提示，COL1A1和维生素D受体（VDR）候选基因多态性与家族脆性骨折之间存在一定的关联。HARTIKKA等[7]研究发现，LRP5基因的杂合突变，可影响儿童生长发育过程中骨量的累积，诱导IJO的发生。KAMPE等[8]对骨脆性儿童进行丝束蛋白3（PLS3）变异筛查，结果发现，表型异常儿童未见致病变异，而从BMD较低、伴多处外周及脊柱骨折的患儿中发现2种新型致病PLS3变异，提示PLS3测序可能对IJO的筛查、诊断有参考价值。上述研究结果表明， IJO患者的发病过程与遗传学因素之间存在密切关联，多种基因突变可能参与其中，但关于基因突变导致IJO发病的报道，多基于不同地区病例的检测结果，国内关于IJO患者基因突变情况的报道仍较少，考虑地区、种族差异可能带来的影响，后续可围绕特征及不同表型患者的临床特征等进行讨论，以弥补国内针对IJO发病与遗传学因素关联的空缺。

1.2 低BMD机制 BMD异常下降是IJO患者的重要特征，与成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）相比，IJO患者的骨小梁更薄，破骨细胞数量更少，骨转换率更低。目前关于IJO骨丢失的发生机制还未明确，可能与增加的破骨细胞活性有关[9]。FRANCESCHI等[10]发现， IJO患者腰椎、髋关节及桡骨远端的BMD较低，提示患者BMD下降可能与骨吸收增加、骨形成减少等因素有关。但也有学者给出不同观点，如BACCHETTA等[11]通过定量计算机断层扫描技术检查IJO患者的骨皮质、骨小梁情况，并探讨其骨组织形态学特征，结果发现，骨小梁厚度、数量有减少趋势，可见成骨细胞受损风险，但无骨吸收增加导致IJO发病的确切证据。

从肌肉 - 骨骼关系角度分析IJO患者的临床特征，探索BMD变化与IJO发病风险的关系，具有一定的价值。一项关于12～18岁青少年的调查显示，青少年肌肉含量与BMD呈线性正相关，男性青少年肌力与BMD呈线性正相关[12]。考虑BMD数据在解释IJO患者病情中的局限性，PLUDOWSKI等[13]对IJO患者急性期、恢复期的骨骼状态进行观测，结果发现，肌肉 - 骨骼关系不平衡是IJO患者的主要特征，利用双能X线骨密度（DXA）技术测量全身、腰椎的骨矿物质含量（BMC）与BMD，并与同龄健康者进行比较，可为治疗决策提供依据。由上述报道可知，BMD的异常变化，可能与多种因素存在关联，IJO患者普遍存在BMD异常下降、肌肉 - 骨骼关系不平衡现象，骨吸收与骨形成动态平衡关系被打破，但导致此类现象的具体机制尚未完全阐明，后续可从骨量累积、骨重建等方面进行讨论，进一步掌握BMD与IJO发病的内在关联。

2 临床表现及诊断

临床将OP分为原发性、继发性，前者被进一步划分为IJO、Ⅰ型（绝经后OP）、Ⅱ型（老年性）3种类型。IJO多见于青春期，典型表现为背部下端、髋部、脚部隐痛，且随病情的进展，患者可出现行走困难、下肢骨折等问题。全身体格检查对IJO筛查、诊断的可靠性较弱，部分患者的脊柱后侧凸、跛行等可作为疾病评估的参考依据。明确IJO患者的临床表现特征与相关辅助检查方法，掌握其影像学特征，对早期诊治有重要意义。

2.1 临床表现 IJO患者的临床表现多样，起病时间的个体差异较大，临床症状主要包括骨痛、多发病理性骨折、行走困难等。本病常为急性起病，病程约2～4年，病程内可出现停止生长现象，可自然缓解。但20岁前生长发育状况与个体峰值骨量之间存在关联，部分IJO患者在成年后可能出现低骨量问题，与同龄健康人群比较，峰值骨量可能较低，故作好IJO患者的诊治工作仍然具有其必要性。IJO患者常主诉背痛、下肢痛、肌肉无力等，部分因病理性骨折入院的患者，多表现为长骨骨折、脊柱骨折，或伴有OP相关畸形，如四肢弯曲、驼背等。

2.2 影像学特征 IJO诊断涉及的检查方法包括X线片、CT、MRI检查等。 X线检查中， IJO患者的主要特征为骨量减少、脊柱萎缩畸形、骨皮质变薄等，可见全身多关节OP，部分患者的影像学资料可能提示骨硬化。CT检查与MRI检查可显示早期细微改变，对IJO患者的鉴别诊断有重要意义。刘正华等[14]指出，将双能量CT虚拟去钙技术作为BMD测量的补充方法，能够实现骨矿物质、脂肪含量的定量评价，对OP患者的鉴别诊断提供参考。但目前关于该方法用于IJO患者的报道仍较少，后续有必要开展探索性试验，了解该检查方式在IJO鉴别诊断中的价值，以及不同类型病例检查结果的差异性，为诊断标准的制定提供可靠依据。高睿等[15]围绕辅助诊断系统的临床价值进行分析，结果发现，相较于人工判断，借助系统与3D半自动测量法的诊断效能良好。但该方法依赖于辅助诊断系统的支持，对设备、设施方面的要求较高，短期内并不适宜在基层单位推广。OP的机会性筛查与IJO早期诊治有密切关联，探索各种定量诊断参数在OP诊断中的意义，是CT检查诊断OP的重要研究方向。王昕等[16]发现，利用双能CT检测L2椎体钙(水)密度，有助于骨量减少、OP患病的定量诊断，对应阈值分别为70.91 mg/cm3、63.65 mg/cm3。但上述结果均基于成人检测结果，IJO患者使用的机会性筛查方法，仍有待进一步探索。此外，杨园园等[17]认为，采用定量超声技术（QUS）对儿童青少年进行跟骨检测，获得的超声振幅衰减系数（BUA）与儿童的肌肉量、脂肪量等存在密切关联，可作为儿童青少年OP诊疗的依据。结合QUS技术的安全性以及操作的便捷性，将其纳入风险人群的筛查，具有一定的可行性。

2.3 鉴别诊断 IJO的诊断，需要正确识别患者的阳性特征，排除其他疾病诱发OP的可能性。在马东芹等[18]报道1例以反复骨折为特征的青少年患者，经X线检查发现四肢骨质稀疏、骨皮质变薄，高分辨外周骨定量CT检查结果提示青少年OP，最终确诊为成骨不全症。由此考虑，在IJO患者的诊治过程中，应注意遗传性骨病、继发性OP的鉴别诊断，必要时应当纳入基因检测，将其作为辅助诊断方法之一。不仅如此，幼年时期的内分泌紊乱（如库欣综合征、性腺发育不全等），消化系统相关疾病（恶液质、营养不良等），先天性新陈代谢缺陷等，都应当纳入考虑范畴，作为鉴别诊断的重点。基于X线检查、BMD检测等结果，正确识别IJO患者的独特影像学表现，排除其他诱发因素的干扰，可保障鉴别诊断的准确度。

3 治疗方法

按照个体化治疗原则，临床医师需要通过BMD检测或其他影像学检查结果，确定治疗目标，以保护脊柱与全身骨骼、降低风险等为管理核心，制定包括用药、物理治疗及康复运动等在内的综合治疗方案。其中，药物治疗是对抗OP、控制病情进展的重要方法，遵循用药原则，规范用药，并辅以康复锻炼等非药物干预方式，可发挥协同作用，改善IJO患者的骨骼发育情况。

3.1 骨健康基本补充剂 充足的钙摄入，对OP患者的治疗有重要意义，可达到减缓骨丢失、维护骨骼健康、获得理想峰值骨量等效果[19]。但IJO疾病相对特殊，直接采取全身补钙策略，是否能够让患者获益，尚无明确证据。GALINDO-ZAVALA等[20]研究认为，应只针对日常膳食方面存在钙缺乏问题的患者进行干预。因此，在IJO治疗期间，对患者每天饮食中钙的摄入情况进行观察至关重要，必要时从钙元素含量、用药安全等方面进行综合考虑，选择与IJO患者个体治疗需求相契合的钙剂。考虑大剂量补充钙剂可能面临的风险，用药过程需严格控制剂量。根据患者的骨骼健康状况，以恰当的方式补充维生素D，并合理控制使用剂量，能够起到一定的改善作用。但如何确保补充剂量的合理性、规避超剂量使用对应的风险，尚未形成统一定论。因此，从剂量、患者获益及风险3个角度入手进行分析，掌握各项指标变化的内在关联，以实现收益最大化为出发点，确定IJO患者应用维生素D的最佳剂量标准，有助于规范骨健康基本补充剂的应用；探索血钙、尿钙等指标与患者给予维生素D治疗的实际效果间的关联，可为患者治疗风险的预测提供重要参考。

3.2 药物治疗 合理应用抗OP类药物，是IJO治疗的重难点。根据既往个案报道的治疗方法，在明确诊断的基础上，选择能够有效对抗OP的药物，能够达到增加骨密度、降低骨折风险等治疗目标[21]。参考《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》[22]，现有OP防治类药物包括帕米膦酸盐、唑来膦酸盐、重组人生长激素（rhGH）等。

3.2.1 帕米膦酸盐 帕米膦酸盐是能够有效抑制骨吸收的焦磷酸盐，属于骨吸收抑制剂，对多种OP有良好的治疗效果。BARONCELLI等[23]研究发现，对IJO患者长期应用帕米膦酸盐治疗，可显著影响患者的临床表现及骨矿物质状态，降低骨折率。从药理层面分析，帕米膦酸盐属于第二代代表性双膦酸盐，其内部含有的P-C-P基团，是破骨细胞性骨溶解的抑制剂。目前国内临床应用帕米磷酸盐的报道较少，多见于绝经后骨质疏松、骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等疾病的治疗，且均有较好的疗效[24]，但尚未见该药治疗IJO患者的相关报道，故后续临床可针对帕米磷酸盐治疗IJO患者的疗效进行多中心前瞻性研究，以明确该药物对IJO患者的临床治疗价值。

3.2.2 唑来膦酸盐 唑来膦酸盐是第三代双膦酸盐类药物，对骨的矿化表面有高度亲和力，相较于其他类型双膦酸盐类药物，唑来膦酸盐与羟磷灰石能够产生更强的结合力，理论上能够在抑制破骨细胞活性、改善骨质、减少骨吸收等方面发挥更强功效。SARFF等[25]发现，唑来膦酸盐与帕米膦酸盐的疗效大致相当，但唑来膦酸盐可减少给药频次，为患者提供更加方便、更具经济性的治疗选择。基于上述结果，唑来膦酸盐治疗是否能够发挥优于帕米膦酸盐的作用效果，可能受给药频率、患者综合治疗期间的就诊次数，以及椎体改善情况等因素的影响。同时，在实际用药过程中，有必要考虑唑来膦酸静脉治疗的给药时机，确定用药的剂量标准及给药频率，根据患者病情的改善效果，动态调节唑来膦酸盐治疗方案。

3.2.3 rhGH rhGH具有刺激骨骼、躯体生长等作用，其在增加肌肉面积及骨矿物质含量等方面的效果已得到证实。林秀雯等[26]指出，对生长激素缺乏儿童给予维生素D与rhGH治疗，可改善骨钙素、骨碱性磷酸酶等骨代谢指标，有利于患儿的生长发育。基于上述分析，对IJO患者应用rhGH，理论上也可改善患者的骨量，但由于本品的适应证尚未包含IJO，并无直接将rhGH用于IJO患者的临床报道，缺少相应的理论支持。参考国内一项动物实验结果，将雌激素治疗与rhGH联合应用，可改善大鼠模型的股骨BMD与最大载荷[27]。因此，后续可通过体外试验研究，或设计更具针对性的动物实验，进一步验证rhGH治疗是否适宜用于IJO患者。

3.4 其他基础治疗 根据个体日常膳食结构与营养评估结果等信息，给予均衡膳食方面的建议，能够在一定程度上保障钙的每天摄入量，降低治疗过程中患者对钙剂的需求。充足日照对促进维生素D的合成有积极作用，为避免皮肤灼伤或日照效果受到影响，建议患者选择11：00～15：00，并根据季节、日照时间等进行灵活调整，尽量避开紫外线较强的时间段，原则上每次应持续20 min以上。规律运动是骨科疾病康复治疗的主要内容，在改善肌肉力量、促进骨健康等方面均有积极作用，在治疗期间，有必要根据患者的年龄、运动能力等制定运动锻炼计划。

4 小结与展望

目前，IJO的病因及发病机制尚未完全明确，其可能与遗传、低BMD等因素有关，根据已证实与IJO有关的致病基因突变，建立IJO早期筛查的程序，明确不同表型患者的特征，对IJO患者的病情诊断、预后评估等有重要价值。在明确诊断的基础上，应参考现有诊治指南，结合患者的临床情况，尽量选择有循证依据支持、安全性好的药物治疗方案，必要时采取联合治疗方案，并辅以生活方式调整、运动锻炼等非药物治疗方案，以满足各种IJO患者的治疗需求。但由于IJO发病率不高，目前临床研究较少，多数研究还是以病例报告为主，今后还需在青少年群体中进行更大规模的研究，以进一步探讨IJO的发病机制、临床特点。